Ишемическое прекондиционирование миокарда рассматривается в клиническом обзоре. Авторы обсуждают механизмы защиты сердца, опубликованные исследования и область применения подхода.
Примечание редакции. Это исторический обзор преимущественно ишемического, в том числе дистанционного и фармакологического, прекондиционирования. Он не описывает испытание дыхательного аппарата и не устанавливает современные рекомендации. Эта публикация не является отдельным клиническим подтверждением эффективности OXYTERRA RS. Ниже размещена редакционная текстовая версия предоставленной русскоязычной публикации. Таблицы и иллюстрации доступны в неизменённом исходном PDF. Это научный материал, не инструкция по лечению.
Кратко о публикации
- Рассматриваются клеточные механизмы защиты при кратковременной ишемии.
- Обобщены работы по кардиологии, сосудистой хирургии и защите органов при вмешательствах.
- Ишемическое прекондиционирование и дыхательная IHT/IHHT не являются взаимозаменяемыми методами.
Ишемическое прекондиционирование миокарда: данные публикации
Первое описание феномена ишемического прекондиционирования (ИП) относится к исследованиям К.А. Реймера (1986 г.). Исследователи обнаружили более высокий уровень аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде собаки после нескольких эпизодов ишемии, чем после одного эпизода [1]. Впоследствии C.E. Murrey et al. (1986) [2] провели исследование, которое показало, что повторяющиеся эпизоды ишемии оказывают защитное влияние на миокард при ее последующем возникновении. Уровень АТФ в сердце снижался во время первого кратковременного эпизода ишемии и оставался на том же уровне во время дальнейшей окклюзии коронарных артерий, что помогло избежать некроза кардиомиоцитов.
Таким образом, повторяющиеся эпизоды ишемии запускают адаптивные механизмы. Они защищают миокард при последующей, более длительной ишемии. Данный феномен был назван ишемическим прекондиционированием.
Размер повреждения в эксперименте
Murrey C.E. et al. (1991) [3] в экспериментах на лабораторных животных установили, что четырёх циклов 5-минутной коронарной окклюзии и 5-минутной реперфузии между ними было достаточно для прекондиционирования миокарда. После непрерывной 40-минутной коронарной окклюзии инфаркт охватывал 30% миокарда. Прекондиционирование включало четыре периода ИП по 5 мин. После него объём инфаркта миокарда (ИМ) составил только 7%. Снижение риска ИМ при остром коронарном синдроме считается “золотым стандартом” эффектов ИП.
В случае острой ишемии этот механизм может предотвратить развитие ИМ, а если последний все же происходит, ИП способствует уменьшению размеров некроза миокарда, снижает вероятность появления аритмий, предохраняет от значительных нарушений функций миокарда левого желудочка, а также уменьшает повреждения миокарда, связанные с реперфузией.
Ишемическое прекондиционирование вызывает защитный эффект в два этапа. Первый этап называется «ранним» или «первым окном» – кардиопротекция длится 1-2 часа, затем идет на спад. Второй этап называют «поздним ИП», или «вторым окном защиты». Он наступает через 24 часа после коронарной окклюзии и может длиться три дня.
Дистанционное прекондиционирование
Более 25 лет прошло с первоначальных исследований Reimer K.A. et al (1980) [4] по оценке влияния эффектов прерывистой ишемии верхней конечности во время аортокоронарного шунтирования. Эта техника была названа «отдаленным ишемическим прекондиционированием» (ОИП). Этот термин был впервые предложен Przyklenk K. et al. (1993) [5], которые продемонстрировали, что кратковременная окклюзия огибающей коронарной артерии оказывает эффект прекондиционирования на миокард, кровоснабжаемый левой передней нисходящей артерией.
Последующие исследования на животных, основанные на принципе ОИП, показали, что ишемия почек, кишечника и мозга также оказывает защитный эффект на сердце. ИП – важный защитный механизм, который имеет как немедленный, так и отдаленный эффект, степень выраженности которого варьирует для разных органов и систем. Это многофакторный процесс, включающий взаимодействие сигнальных систем, вторичных мессенджеров и эффекторных механизмов. В то же время некоторые факторы, такие как гипоксическая перфузия, тахикардия, фармакологические препараты (никорандил) имеют сходный с ИП эффект.
Феномен ИП особенно актуален для клинических ситуаций, в которых имеет место острая ишемия миокарда: прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ), а также проведение вмешательств, чреватых ятрогенной ишемией, таких как коронарная баллонная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование и т.п. Может ли ИП использоваться для лечения сердечно-сосудистых и других изменений, связанных с сосудистой системой? Обзор посвящён механизмам ИП и возможностям его клинического использования. Авторы рассматривают внутренние болезни и сосудистую хирургию.
Механизмы ишемического прекондиционирования
Во время кратковременного ишемического эпизода кардиомиоциты выделяют аденозин и брадикинин. В свою очередь, эти вещества активируют универсальный внутриклеточный мессенджер — протеинкиназу С. Под ее действием АТФ-зависимые калиевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, закрытые в норме, открываются. За счет этого происходит защитное укорочение потенциалов действия в синоатриальном узле. Такой эффект имеет энергосберегающее значение, и при возникновении в ближайшее время повторной ишемии миокарда отмечаются снижение его метаболической активности, уменьшение скорости распада АТФ, замедление гликогенолиза и снижение скорости нарастания внутриклеточного ацидоза. Благодаря всему этому миокард лучше переносит ишемию, в том числе более выраженную и длительную [6].
Если аденозин активирует протеинкиназу С непосредственно через фосфолипазы, то брадикинин и опиоиды запускают сложный каскад реакций, вовлекающий фосфатидилинозитол-3-киназу, протеинкиназу С, NO-синтазу, гуанилилциклазу, протеинкиназу G, митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы и радикалы кислорода. Такое разнообразие путей активации ИП свидетельствует об исключительной важности этого феномена: даже если в силу каких-то обстоятельств блокируется один из путей, остальные позволяют полноценно запустить защитный механизм. Аденозиновый путь — самый короткий и простой. Поэтому он реже повреждается и чаще всего играет основную роль.
Таким образом, феномен ИП определяют три ключевые составляющие: аденозин как основной триггер процесса, протеинкиназа С как ведущий внутриклеточный мессенджер и АТФ-зависимые калиевые каналы как конечные эффекторные структуры. Воздействие на них тем или иным способом может либо угнетать, либо стимулировать прекондиционирование.
Стабильная стенокардия напряжения
Ишемическое прекондиционирование при стабильной стенокардии напряжения
Ишемическое прекондиционирование может быть полезно для пациентов со стенокардией напряжения, которая полностью или неполностью купируется обычными препаратами, например нитратами. Вследствие того, что нередко встречаются случаи гипердиагностики стенокардии напряжения, использование безопасного и доступного метода ИП могло бы предотвратить частую госпитализацию пациентов и улучшить их качество жизни [7]. Прием лекарственных препаратов, имитирующих стенокардию до запланированной нагрузки может предотвратить стенокардию. Так, использование активатора АТФзависимых калиевых каналов никорандила при стенокардии напряжения снижает вероятность возникновения желудочковых аритмий, уменьшает уровень креатинфосфокиназы, накопление лактата и ослабляет оксидативный стресс [8].
Сочетание нитратоподобных свойств и способности открывать калиевые каналы обусловливают основное фармакодинамическое действие никорандила. В результате открытия калиевых каналов происходит гиперполяризация клеточной мембраны. Это способствует выходу ионов калия из мышечных клеток, в частности расположенных в артериях, и приводит к уменьшению поступления в клетки кальция и соответственно к расслаблению гладких мышц сосудов артерий и артериол [9]. Нитратоподобный эффект заключается в увеличении внутриклеточного содержания циклического гуанилмонофосфата, в результате которого увеличивается продукция эндотелийзависимого фактора релаксации, что ведет к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов.
Эти фармакологические эффекты стимулируют периферическую вазодилатацию, коронарорасширяющее действие и защиту миокардиоцитов при ишемии [9, 10]. Кроме того, в исследовании Niwano S. et al. (2012) [11] в лабораторных условиях на крысах было изучено кардиопротективное действие никорандила («фармакологическое» прекондиционирование).
В этом эксперименте эффекты проявлялись прежде всего защитой митохондриальной функции.
Однако существуют факторы, которые ослабляют эффект ИП при стенокардии напряжения. В исследовании Takeuchi T. et al. (2011) [12] было определено, что у пациентов с сопутствующей гипертензией прекондиционирующий эффект предшествующей стенокардии уменьшается.
Инфаркт миокарда
Ишемическое прекондиционирование и инфаркт миокарда
Осложнения и летальные случаи, сопровождающие острый ИМ, тесно коррелируют с его размерами. Сокращение ишемического повреждения, достигаемое ИП или фармакологическими препаратами, может иметь большое значение в клинической практике. ИП может предотвратить или уменьшить объем некроза миокарда у пациентов, у которых развивается инфаркт миокарда.
Еще в 1996 г. Yang X.M. et al. на модели кролика при проведении прекондиционирования показали уменьшение размера искусственно вызванного ИМ. Было проведено также исследование на пациентах с оперированной аневризмой брюшной аорты. В постоперационном периоде повреждение миокарда встречалось значительно реже у пациентов с предварительно проведенным ИП [13]. Также было выявлено, что при приступах стабильной стенокардии последующий размер ИМ был значительно меньше.
Никорандил также оказывает прекондиционирующий эффект при ИМ — остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента ST. В исследовании Ishii H. et al. (2005) [14] пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST непосредственно перед реваскуляризацией вводили никорандил. По сравнению с контрольной группой исследователи отметили снижение смертности от сердечно-сосудистых событий и числа госпитализаций.
Аденозин также тестировался как дополнение к реперфузионной терапии у пациентов с ИМ. В исследовании AMISTADI (Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine) (2005) он уменьшал размер зоны некроза у больных с передним ИМ [15]. Однако не совсем ясно, связаны ли положительные эффекты аденозина именно с ИП, так как данное лекарственное средство давалось не перед окклюзией, а в реперфузионном периоде.
Коронарная ангиопластика
Ишемическое прекондиционирование при коронароангиографии
Коронарная баллонная ангиопластика (КБАП) является одним из наиболее эффективных малоинвазивных методов лечения острого коронарного синдрома и ИМ. Хотя этот метод постоянно совершенствуется, риск осложнений при его применении все еще высок. Исследователи находятся в постоянном поиске методов снижения риска кардиоваскулярных осложнений ангиопластики.
В частности, в исследовании Ghaemian et al. (2012) [16] было изучено влияние ИП на частоту миокардиальных осложнений после КБАП. За час до КБАП пациентам проводилось 2 эпизода 5-минутной ишемии нижней конечности посредством окклюзии жгутом. Первичной конечной точкой было повышение уровня тропонина Т в течении 24 часов после КБАП, вторичной — загрудинная боль во время вмешательства и депрессия или элевация сегмента ST. В результате исследования было показано, что ИП снижает абсолютный риск некроза миокарда. Влияние ишемического прекондиционирования на систему органов дыхания
Лёгочные эффекты ишемии конечности
Одним из существующих осложнений ишемии, реперфузии нижней конечности, является острое легочное повреждение, что было доказано как экспериментально, так и в клинических исследованиях. Наложение жгута на нижнюю конечность, индуцирующее ишемию-реперфузию, встречается также в ортопедии. В исследовании Lin L.N. et al. (2010) [17] было изучено влияние ишемииреперфузии нижней конечности на функцию легких и влияние ИП на легочную дисфункцию. Ишемия-реперфузия происходила вследствие односторонней – и дефляции жгута на бедре.
Были измерены уровни газов крови, малондиальдегидаплазмы и сывороточных интерлейкинов (IL-6, IL-8, IL-10) непосредственно перед наложением жгута, через 1 час после инфляции и через 2,6 и 24 часа после дефляции жгута. В результате было достигнуто снижение парциального давления кислорода в артериальной крови и артериальноальвеолярного соотношения напряжения кислорода и повышение респираторного индекса как в группе ИП, так и в контрольной группе. Однако в группе ИП изменения были не столь существенны.
В группе ИП слабее возрастали малондиальдегид, IL-6 и IL-8. Это наблюдали от 2-х до 24-х часов после снятия жгута. Таким образом, было доказано, что газовый обмен в легких нарушается после осуществления ишемии-реперфузии при пережатии жгутом нижней конечности, а предшествующее ИП, уменьшая перекисное окисление липидов и системный воспалительный ответ, ограничивает дисфункцию легких.
Почечная функция и контрастное вещество
Нефропротективный эффект ишемического прекондиционирования
Острая почечная недостаточность (ОПН), вызванная контрастным веществом, применяемым при коронароангиографии (КАГ), ассоциирована с повышением заболеваемости и смертности как при самой процедуре, так и с развитием после нее почечной недостаточности. В основе острой контрастиндуцированной почечной недостаточности в данной ситуации лежит ишемическое повреждение почек. Авторы обсуждают теорию о способности ИП предотвращать повреждение почек. По этой теории, ИП может также снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании Kubacki et al. (2012) [18] пациентам с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 1,4 мг/дл и скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин*1,73 м) перед КАГ проводилось ИП посредством перемежающей ишемии – четыре 5-минутных цикла нагнетания и, соответственно, три 5-минутных цикла сдувания манжетки между ними.
Исследование показало значительное снижение ОПН в группе ИП по сравнению с контрольной.
В исследовании Er F. et al. (2013) [19] было установлено, что ИП посредством 3-х циклов нагнетания воздуха в манжетку и сдувания по 5 минут соответственно, проведенное перед КАГ, снижает вызванное контрастом повреждение почек у пациентов с высоким риском. Исследователи оценивали уровень креатинина, скорость клубочковой фильтрации и высокочувствительные маркеры повреждения почек — липокалин и цистатин С. Уровни этих маркеров в группе ИП снижались по сравнению с плацебо.
Кроме того, у пациентов, перенесших эндоваскулярное лечение аневризмы аорты, при предварительном прекондиционировании также отмечалось снижение концентрации биомаркеров почечного повреждения по сравнению с контрольной группой [20].
Хроническая абдоминальная ишемия
Ишемическое прекондиционирование при хронической абдоминальной ишемии
В работе Тимербулатова М.В. и соавт. (2012) [21] представлены результаты лечения 56 больных с хронической абдоминальной ишемией (ХАИ), обусловленной атеросклерозом в возрасте 47,95±6,71 года и длительностью заболевания 3,81±1,94 года. У всех больных ХАИ соответствовала I стадии субкомпенсации. В лечении оценивали эффективность интервальной гипокситерапии с помощью гипоксинатора «Био-Нова-204», использовали смесь с 10% содержанием О2. Суммарное время дыхания гипоксической смесью увеличивалось с каждой последующей процедурой за счет увеличения времени дыхания гипоксической смесью (общее время от 20 до 60 минут) и количество циклов от 5 до 15.
Было отмечено, что у 64,3% больных уменьшилось количество абдоминальных ангинозных приступов во время курса лечения. Через 3 месяца риск рецидива приступов абдоминальной ишемии снижался у 64,3% больных. Через 6 месяцев такой результат отмечали у 57,1%. Нормализация моторноэвакуаторной функции кишечника достигнута у 73,9% больных, иммунного статуса – у 65,4%. Кроме того, в течение 6 месяцев после лечения снижались общий холестерин и его фракции.
Коронарное шунтирование
Ишемическое прекондиционирование при аорто- и маммарокоронарном шунтировании
Yellon et al. (1993) [22] исследовали влияние эффектов ИП на исход кардиохирургических вмешательств. Было показано, что 2 цикла 3-минутной ишемии и 2-минутной реперфузии эффективны для прекондиционирования миокарда при аортокоронарном шунтировании (АКШ). Так же, как в экспериментальной модели в исследовании на собаках, было показано, что после двух 3-минутных эпизодов ишемии посредством аортального клипирования (пережатия аорты с помощью клипсы) уровень миокардиального АТФ после 10-минутной устойчивой ишемии оставался прежним, а в контрольной группе – снижался. Кроме того, после ИП у пациентов с аортокоронарным шунтированием снижался выход тропонина Т в кровь.
В исследовании Hausenloy et al. (2007) [23] влияние ИП на повреждение миокарда оценивалось как осложнения АКШ. Прекондиционирование проводилось посредством трех циклов 5-минутной ишемии правой верхней конечности с помощью нагнетания воздуха в манжетку до 200 мм рт. ст. и 5-минутной реперфузии. В результате сывороточный креатинин снижался через 6, 12, 24 и 48 часов после операции.
Также проводилось исследование влияния ИП на уменьшение осложнений АКШ при использовании холодовой ишемической кардиоплегии. При этом сывороточный тропонин Т в группе ИП был ниже, чем в контрольной.
Однако в исследовании Ломиворотова В.В. и соавт. (2012) [24] авторы не выявили защитного действия отдалённого предоперационного ИП на сердце при АКШ. Показатели гемодинамики, тропонина I и КФК-МВ в группе прекондиционирования не отличались от контрольных.
Обсуждение
Выводы и ограничения клинического применения
Авторы обзора рассматривают ишемическое прекондиционирование как высокоэффективный метод уменьшения ишемического повреждения миокарда, лёгких и почек. В заключении они характеризуют его как неинвазивный подход. За прошедшие 15 лет многие исследования были посвящены механизмам как раннего, так и позднего прекондиционирования.
Помимо самого ИП существуют лекарственные препараты, имитирующие его. Часть таких препаратов уже применяют в клинической практике. Однако их использование изначально не базировалось на концепции ИП. Например, антиангинальный препарат никорандил открывает калиевые АТФ-каналы и обладает эффектом ИП. В Европейских рекомендациях по лечению стабильной стенокардии напряжения c 2012г. предлагается использование никорандила при стабильной стенокардии напряжения в случае непереносимости нитратов. Аденозин уменьшает потребность в использовании больших доз инотропных препаратов после кардиохирургических операций. Он является перспективным препаратом в дополнение к кардиоплегии. Также показано, что антагонисты рецепторов аденозина предотвращают ИП во время коронарной баллонной ангиопластики.
Очевидно, что ИП и средства, имитирующие его, могут применяться, чтобы уменьшить ишемическое повреждение при плановых оперативных вмешательствах, в частности перед кардиохирургическими операциями с использованием пережатия аорты и экстракорпорального кровообращения, при подготовке донорского сердца перед извлечением его для последующей трансплантации, при небольших операциях на коронарных артериях, для ограничения размера повреждения миокарда у больных с острым ИМ. ИП может быть использовано для уменьшения последствий ишемии, которая развивается у больных высокого риска при проведении коронарной ангиографии (КАГ), при которой окклюзированный сосуд снабжает значительную область миокарда.
Направления дальнейших исследований
Интенсивно изучаются другие сферы применения ИП в клинике внутренних болезней и сосудистой хирургии – нефропротекция при проведении КАГ, стабильной стенокардии напряжения, инфаркте миокарда и защита легких при операциях на сосуды нижних конечностей и т.д.
Хотя авторы высоко оценивают способность ИП уменьшать ишемический некроз при коронарной окклюзии, они подчёркивают ограничения внедрения метода. Прежде чем ИП станет стандартной терапией ишемических синдромов, необходимы дополнительные исследования и клинические испытания. Кроме того, существует потребность в изучении механизмов прекондиционирования, в частности его влияния на тонус сосудов, вариабельность ритма сердца, артериальный комплаенс и т.п.
Научный обзор был выполнен при поддержке гранта Президента РФ для докторов наук (Загидуллин Н.Ш.) МД-2459.2014.7.
Данные исходной публикации
Полные таблицы, иллюстрации и формулировки авторов доступны в исходном PDF. Ссылки ниже открывают соответствующие страницы оригинала.
Библиография обзора — страница 6
Технология и применение
Ишемический стимул и дыхательная гипоксическая тренировка — разные способы воздействия. Подробнее о технологии IHT и IHHT.
Литература
Источники 1–7
1. Four brief periods of myocardial ischaemia cause no cumulative ATP loss or necrosis / Reimer KA [et al.] //Am J Physiol Heart Circ Physiol. – 1986. –251. – H1306-H1315.
2. Murry, CE. Preconditioning with ischemia: a delay of cell injury in ischaemic myocardium / CE Murry, RB Jennings, KA Reimer // Circulation. – 1986. – 74(5). – 1124-1136.
3. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning / CE Murry [et al.] // Am J Physiol.- 1991.- 260(3 Pt 2).-H796-804.
4. Reimer,KA.Cardiac adaptation to ischemia. Ischemic preconditioning increases myocardial tolerance to subsequent ischemic episodes / KA Reimer, CE Murry, RB Jennings // Circulation. – 1990. – 82(6). – 2266-8.
5. Regional ischemic'preconditioning' protects remote virgin myocardium fromsubsequent sustained coronary occlusion / K. Przyklenk [et al.] // Circulation.-1993. – 87(3):893-9.
6. Downey JM. The biology of preconditioning. In: Heyndrickx GR, Vatner SF, Wijns W, eds. Stunning, Hibernation and Preconditioning: Clinical Pathophysiology of Myocardial Ischemia / JM Downey, DM Yellon // Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers. – 1997. – 105–119.
7. Дифференциальная диагностика стенокардии у пациентов, госпитализированных в стационар с диагнозом острый коронарный синдром / Е.Р. Багаутдинова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. – Уфа, 2010. – № 2. – С.16-19.
Источники 8–14
8. Pharmacological preconditioning with nicorandil and pioglitazone attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats / LA Ahmed [et al.] // Eur J Pharmacol. – 2011- 1;663(1-3). – 51-8.
9. Kinoshita, M. Pharmacology and therapeutic effects of nicorandil/M. Kinoshita, K. Sakai // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1990. – 4(4). – 1075-1088.
10. IONA Study Grup. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact OfNicorandil in Angina (IONA): randomized trial. Lancet. – 2002. – 359 (9314). – 12691275.
11. Cardioprotective effects of sarcolemmal and mitochondrial K-ATP channel openers in an experimental model of autoimmune myocarditis. Role of the reduction in calcium overload during acute heart failure / S. Niwano [et al.] // Int Heart J. – 2012. – 53(2). – 139-45.
12. Ischemic preconditioning effect of prodromal angina is attenuated in acute myocardial infarction patients with hypertensive left ventricular hypertrophy / T. Takeuchi [et al.] // Circ J. 2011;75(5):1192-9.
13. Infarct limitation of the second window of protection in a conscious rabbit model/ XM Yang [et al.] // Cardiovasc Res. – 1996. – May;31(5) – 777-83.
14. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction / H. Ishii [et al.] // Circulation. – 2005. – 30;112(9) – 1284-8.
Источники 15–21
15. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II) / AM Ross [et al.] // J Am Coll Cardiol – 2005 – 7;45(11):1775-80.
16. Remote ischemic preconditioning in percutaneous coronary revascularization: a double-blind randomized controlled clinical trial/ A. Ghaemian [et al.] // Asian Cardiovasc Thorac Ann. – 2012. – 20(5) – 548-54.
17. Ischemic preconditioning attenuates pulmonary dysfunction after unilateral thigh tourniquet-induced ischemia-reperfusion / LN Lin [et al.] //Anesth Analg.- 2010. – Aug;111(2) – 539-43.
18. Randomized Pilot RenPro Trial (Renal Protection Trial). Ischemic Preconditioning for Prevention of Contrast Medium-Induced Nephropathy / T. Kubacki [et al.] // Circulation. – 2012. – 126. – 296-303.
19. Response to letter regarding article, "Ischemic preconditioning for prevention of contrast medium-induced nephropathy: randomized Pilot RenPro-Trial (Renal Protection Trial)" / F. Er [et al.] // Circulation. – 2013. – Apr 2;127(13):e536.
20. Remote ischemic preconditioning for renal and cardiacprotection during endovascular aneurysm repair:a randomized controlled trial / SR Walsh [et al.] // J EndovascTher. – 2009. – 16. – 680-689.
21. Ischemia-reperfusion injury in intra-abdominal hypertension in experiment and clinic / Sh. Timerbulatov [et al.] // Dokl Biol Sci. – 2013. – Jul;451. – 209-13.
Источники 22–24
22. Yellon, DM. Preconditioning the human myocardium / DM Yellon, AM Alkhulaifi, WB Pugsley // Lancet. – 1993. – 342. – 276-277.
23. Effect of remote ischaemic preconditioning on myocardial injury in patients undergoingcoronary artery bypass graft surgery: a randomised controlled trial / DJ Hausenloy [et al.] // Lancet. – 2007. –370. – 575-79.
24. Remote ischaemic preconditioning does not protect the heart in patients undergoing coronary artery bypass grafting / VV Lomivorotov [et al.] // Interact Cardiovasc Thorac Surg. – 2012. – Jul;15(1) – 18-23.