Гипокситерапия при химиотерапии оценивалась по маркерам перекисного окисления липидов. В наблюдении участвовали 33 пациентки после операции по поводу рака молочной железы.
Примечание редакции. Историческое небольшое наблюдение по сопроводительной терапии. Не устанавливает противоопухолевую эффективность гипоксии и не заменяет онкологическое лечение. Соседние публикации исключены из текстовой версии. Эта публикация не является отдельным клиническим подтверждением эффективности OXYTERRA RS. Ниже размещена редакционная текстовая версия предоставленной русскоязычной публикации. Таблицы и иллюстрации доступны в неизменённом исходном PDF. Это научный материал, не инструкция по лечению.
Кратко о публикации
- Изучены 33 пациентки, получавшие химиотерапию после хирургического лечения.
- Оценивался пентан в выдыхаемом воздухе как маркер перекисного окисления липидов.
- Суррогатный биохимический показатель не доказывает влияние на опухоль или выживаемость.
Гипокситерапия при химиотерапии: данные публикации
Одним из важнейших вопросов современной онкологии до настоящего времени остается разработка средств и методов профилактики осложнений при применения химиотерапевтических препаратов.
В 1975 г. В работах Бурлаковой Е.Б. И соавт. Было показано, что препараты, применяемые в химиотерапии (ХТ) – цитостатики, алкилирующие агенты, антиметаболиты, гормоны и др. При введении в организм вызывают резкое снижение антиокислительной активности (АОА) липидов печени. При этом процесс снижения АОА прямо пропорционален дозе введенного препарата. Другими словами, химиотерапия (так же как и радиотерапия), является мощным фактором инициации реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме больных, которым проводятся подобные процедуры (Пахомов В.И., 2001).
Введение, с целью повышения АОА экзогенных антиоксидантов (вит. Е и ему подобных), не приводит к положительным результатам. В эксперименте животные, которым вводили подобные вещества, погибали быстрее контрольной группы, так как экзогенные антиоксиданты блокируют собственную систему эндогенных антиоксидантов, приводя к срыву антиокислительной защиты (Бурлакова Е.Б., 1975).
Достаточно высокое количество осложнений при применении химиотерапии связанно в основном с нарушением баланса в системе ПОЛ-АОА (Пахомов В.И., 1995). При этом ХТ в гораздо большей степени поражает здоровые ткани, а не саму опухоль (Пахомов В.И., 2001). А сложные процессы, происходящие в самой опухоли на различных этапах ее развития (одновременная активация пролиферативных и деструктивных процессов в различных частях опухоли), приводит к одновременной активации процессов и ПОЛ, и АОА. Это ставит перед исследователями сложнейшую задачу поиска методов лечения или препаратов, которые смогли бы одновременно нормализировать оба этих процесса.
Предпосылки гипоксического воздействия
Одним из перспективных методов ликвидации осложнений при применении ХТ является метод нормобарического гипоксического воздействия на организм пациента (Стрелков Р.Б., и соавт., 1975– 2001). Способствуя повышению неспецифической резистентности организма, метод оказывает стабилизирующее действие на процессы ПОЛ-АОА (Маслов В.А., 2003).
Повышенный интерес к изучению свободнорадикальных процессов, протекающих при онкологических заболеваниях и в частности – при применении ХТ, остается до сих пор (Jensen E.W., 1950; Гордии Ф., 1960; Нейфах Е.А., 1963; Дарьялова С.Л., 1983; Пахомов В.И., 1995, 2001). Часть авторов (Коган А.Х., 1983; Пахомов В.И., 2001) считает, что решение вопроса стабилизации системы ПОЛ-АОА поможет, в свою очередь, решить некоторые вопросы онкологии, к ним в частности относится и ликвидация осложнений при ХТ.
В связи с вышеизложенным нами была предпринята попытка по изучению влияния прерывистой нормобарической гипоксии (ПНГ) на систему ПОЛ-АОА при проведении ХТ. Для этой цели было исследовано содержание пентана в выдыхаемом воздухе, который наряду с этаном, служит достоверным показателем интенсивности процессов ПОЛ-АОА (Шилов В.Н., Сергиенко В.И., 1998; Фокин В.Ф., Понаморева Н.В., 2001; Маслов В.А. И соавт., 2003; Ундас Р., 1975; Jenson E.W., 1950; Rodkey F.L., 1974), являясь продуктом распада гидроперекисей липидов (Cohen G.D. et al., 1982; Kivits G.A.A., 1981).
МЕТОДОЛОГИЯ
Концентрацию пентана определяли газохроматографическим методом.
Газохроматографический анализ
Газохроматографические исследования проводили на газовом хроматографе «Crom-5» (Чехия) специалисты лаборатории газохроматографических методов исследования Института атомной энергии им. И.В. Курчатова (Москва). Анализ проводился одним и тем же инженером-лаборантом. Забор проб осуществляли до сеанса и через 20–25 мин после окончания сеанса ПНГ. Проводилась автоматическая компьютерная обработка полученных результатов.
Слепым методом было обследовано 33 пациента с диагнозом «Диссиминированный рак молочной железы, состояние после операции», которые были разделены на три группы.
В первой группе (12 человек) курс ПНГ проводился с момента первого введения цитостатиков. Во второй группе (11 человек) курс ПНГ начинали за 8 дней до начала ХТ. В контрольной группе (10 пациентов) курс ПНГ не проводился. Возраст пациентов составил: первая группа – 47,4±3,8; вторая группа – 52,4±5,1; третья группа – 51,3±4,3 лет.
Пациентам трех групп (двух основных и одной контрольной), были назначены идентичные схемы лечения, в которые входили химиотерапевтические препараты и препараты дезинтоксикационной терапии. Курс ХТ проводился в течение двух недель. После этого следовал трехнедельный перерыв. Двухнедельный курс ХТ включал в себя: циклофосфан 400 мг в/м через день (до достижения 2,8 г), метотрексат 30 мг/м2 в 1-й и 8-й день лечения; 5-фторурацил 500 мг/м2 в 1-й и 8-й день лечения. Кроме того, в курс лечения были включены гемодез, реополиглюкин, 5% р-р глюкозы, аскорбиновая кислота. Ежедневный объем вводимой жидкости составлял до 2,5 литров.
Режим нормобарической гипоксии
Лечение (курс ПНГ) проводилось на гипоксикаторе по методике, разработанной Р.Б. Стрелковым и соавторами (1975–2001).
В первой группе сеансы ПНГ проводили дважды в день: до введения химиотерапевтического препарата и через 20–25 мин после его введения. В таком режиме ПНГ проводилась на протяжении 14 дней, независимо от того, вводился ли в этот день химиопрепарат или нет. Ежедневно в одно и то же время проводилось исследование уровня пентана в выдыхаемом воздухе и оценка состояния пациента.
Во второй группе – сеансы ПНГ начали проводить за 7–8 дней до начала химиотерапии, дважды в день. В дальнейшем сеансы в данной группе больных проводили на протяжении 14 дней как в дни введения химиопрепаратов, так и в остальные дни. Ежедневно, как и в первой группе, в одно и то же время проводили исследование уровня пентана в выдыхаемом воздухе и оценку состояния пациента.
В контрольной группе сеансы ПНГ не проводили. Осуществляли лишь мониторирование содержания пентана в выдыхаемом воздухе после введения препаратов по методике, указанной выше, и оценку состояния пациента.
Результаты исследований обработаны методом вариационной статистики Стьюдента и Фишера. Вычисляли среднюю арифметическую величину и ее стандартную ошибку (М±m), показатель достоверности средних величин (Р). Достоверным считался результат при Р≤ 0,05.
Результаты и их обсуждение
Исследование содержания пентана в выдыхаемом воздухе пациентов первой группы (ПНГ – с момента начала проведения химиотерапии) представлены на графике (рис. 1). По оси абсцисс – дни лечения, по оси ординат – содержание пентана (ppm).
ХТ Рис 1. Содержание пентана в выдыхаемом воздухе в 1 группе.
Курс ПНГ применялся с начала проведения ХТ
На графике представлено изменение концентрации пентана в выдыхаемом воздухе до начала лечения и на протяжении курса ХТ, на фоне которого применяли курс ПНГ. На фоне лечения было зафиксировано повышение концентрации пентана в 1-й день ХТ (с 2,18±0,08 ppm, перед началом проведения ХТ, до 3,56±0,06 ppm (Р≤0,01). В дальнейшем на фоне ПНГ наблюдалось снижение пентана с 3,56±0,06 ppm, в 1-й день до 2,04±0,09 ppm (Р≤0,01) – к 7 дню.
После повторного введения химиопрепаратов на 8-й день лечения уровень пентана повысился и достиг 3,26±0,1 ppm (Р≤0,01), такое изменение свободнорадикальной активности было прогнозируемо. Несмотря на повышение пентана к 8 сеансу, он все-таки не достиг величины первого дня применения химиопрепаратов. Далее, начиная с 9 дня и до 14 дня лечения, наблюдалось снижение уровня пентана в выдыхаемом воздухе до 1,47±0,04 ppm (Р≤0,01). Это говорит о снижении свободнорадикальной активности, активации антиоксидантной системы, что в конечном итоге приводит к стабилизации биомембран клеток.
Пентан как маркер окисления липидов
Кроме того, снижение уровня пентана служит благоприятным признаком снижения токсического воздействия ХТ-препаратов на метаболические процессы, происходящие в организме пациентов. Одновременно с этим было отмечено положительное изменение состояния пациентов, которое выразилось в нормализации сна, отсутствии рвоты, которая сменилась неинтенсивной тошнотой. Аппетит пациентов сохранился полностью, самочувствие на протяжении курса ХТ расценивалось как относительно удовлетворительное. Пациенты много времени проводили в пеших прогулках.
На следующем графике (рис. 2) представлено изменение концентрации пентана в выдыхаемом воздухе у пациентов второй группы, в которой курс ПНГ начинали проводить за 7–8 дней до начала ХТ и продолжали проводить в течение последующих 14 дней лечения. В этой группе исходный уровень пентана составил 2,12±0,06 ppm, что практически соответствует показателю в первой группе – 2,18±0,08 ppm (Р≤0,05).
Данный график можно разделить на две части. Первая часть – проведение ПНГ без применения ХТ, вторая – на фоне применения химиотерапевтических препаратов. В первой части графика зафиксировано снижение уровня перекисного окисления липидов с первого по восьмой сеанс ПНГ, с 2,12±0,06 ppm до 0,86±0,04 ppm (Р≤0,05). Полученные данные свидетельствуют о снижении свободнорадикальной активности благодаря выработке эндогенных антиоксидантов и повышению антиоксидантной защиты.
Динамика после первого введения цитостатиков
После первого введения цитостатиков, как видно на графике, уровень свободнорадикальной активности возрос практически вдвое – до 1,5±0,06 ppm (Р≤0,02), но не превысил исходных величин, как это было зафиксировано в 1 группе.
В дальнейшем концентрация пентана снижалась до 0,64±0,03 ppm к седьмому сеансу ПНГ (P≤0,05). На восьмой день повторно вводили метотрексат и 5-фторурацил. Пентан вновь повысился до 0,98±0,026 ppm (P≤0,01). Рост был меньше, чем в первой группе; авторы связывали это с предварительным курсом ПНГ.
На рисунке 2 показана динамика пентана во второй группе: ПНГ до начала и на фоне ХТ. Снижению пентана соответствовали изменения состояния пациенток. Во второй группе в течение курса не отмечали тошноты; сон и аппетит были нормальными. Пациентки субъективно оценивали состояние как хорошее. Ограничений физической активности не было.
На третьем графике (рис. 3) представлены изменения пентана у пациентов контрольной группы. В данной группе курс ПНГ не проводился.
Контроль без гипокситерапии
На данном графике представлены изменения перекисного окисления липидов у пациентов контрольной группы (ПНГ не применялась). Исходный уровень пентана составил 2,08±0,06 ppm, что сравнимо с уровнем пентана в 1-й и 2-й группах. Начало применения химиотерапевтических препаратов вызвало резкую активацию свободнорадикальной активности (уровень пентана возрос с 2,08±0,06 ppm до 4,75±0,12 ppm, Р≤0,01). Дальнейшее проведение химиотерапевтического лечения сопровождалось ещё более значительным повышением уровня свободнорадикальной активности. К 8 дню лечения (повторному введению метотрексата и 5-фторурацила) он составил 6,72±0,23 ppm. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени активации перекисного окисления липидов химиотерапевтическими препаратами, которое сопровождается истощением механизмов адаптации, дестабилизацией метаболизма и угнетением выработки эндогенных антиоксидантов.
Выводы
На основании полученных результатов, можно сделать следующие выводы:
1. Газохроматографический метод исследования свободнорадикальных процессов является высокоточным и информативным. Он может применяться для мониторинга изменения состояния системы ПОЛ-АОА во время проведения ХТ.
2. Введение химиотерапевтических препаратов вызывает активацию свободнорадикального окисления, в частности повышение уровня перекисного окисления липидов биологических мембран клеток.
3. Применение ПНГ на фоне проведения ХТ подавляет перекисное окисление липидов путем стимуляции выработки эндогенных антиоксидантов, что в конечном итоге приводит к стабилизации клеточных мембран. Клинически это сопровождается снижением осложнений от применения химиотерапевтических препаратов.
4. Превентивное применение ПНГ при планирующемся химиотерапевтическом лечении позволяет заблаговременно снизить уровень свободнорадикальной активности, стабилизировать состояние биологических мембран, повысить АОА, восстановить адаптационные механизмы регуляции и тем самым «подготовить» пациента к предстоящей ХТ.
5. Превентивное применение ПНГ приводит к более значительному снижению уровня ПОЛ на фоне ХТ, чем применение данного метода с момента начала ХТ. Это сопровождается не только более высокой активизацией АОА в процессе лечения, но и более выраженными положительными клиническими результатами, проявляющимися в снижении осложнений от применения ХТ.
Данные исходной публикации
Полные таблицы, иллюстрации и формулировки авторов доступны в исходном PDF. Ссылки ниже открывают соответствующие страницы оригинала.
Графики биохимических показателей
Итоговые результаты и начало библиографии
Технология и применение
Публикация посвящена лабораторным показателям в составе комплексного лечения. Подробнее о технологии IHT и IHHT.
Литература
Источники 1–8
1. Бурлакова Е.Б., Алексеенко А.В., Молочкина Е.М., Пальмина Н.П., Храпова Н.Г. Биооксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. – М.: Наука, 1975. – С. 90–171.
2. Горди Ф. В сборнике «Теория информация в биологии». – М.: ИЛ, 1960. – С. 234.
3. Дарьялова С.Л., Киселева Е.С., Волкова М.А., Кузнецова И.П., Фалалеева Е.П. и соавт. Опыт применения лучевой терапии в условиях гипербарической оксигенации у больных злокачественными опухолями // В кн.: «Гипербарическая медицина». – Матер. VII Международного конгресса. М.: Наука, 1983. – Т. 1. – С. 88–91.
4. Маслов В.А. Новые возможности применения нормобарической гипоксии в медицине // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «35 лет ГБО: итоги, проблемы, перспективы». – М., 2003. – С. 7–8.
5. Маслов В.А., Муратов В.С., Климецкий А.В.. Применение нормобарической гипоксии в практике отделений гипербарической оксигенации // Тезисы доклада на Пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных». – СПб., 2003.
6. Нейфах Е.А. Труды VIII Международного противоракового конгресса. – М.: Медгиз, 1963. – С. 141.
7. Пахомов В.И. Практические и потенциальные возможности гипербарической оксигенации. – М.: Наука. – РАН, 1995. – С. 126.
8. Пахомов В.И. Гипербарическая оксигенация и проблемы онкологии // Гипербарическая физиология и медицина. – 2002, № 2. – С. 3–7. 60
Источники 9–18
9. Прилипко Л.Л. Роль процессов перекисного окисления липидов в повреждении мембранных структур мозга при стрессе и гипероксии: Автореф. канд. биол. наук. – М., 1983. – 45 с.
10. Прилипко Л.Л., Орлов О.Н., Каган В.Е. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1983, № 10. – C. 24.
11. Стрелков Р.Б. Способ снижения побочного действия ионизирующей радиации на организм пациента при дистанционной лучевой терапии. – М.: Минздрав СССР, 1975.
12. Стрелков Р.Б. Нормобарическая гипокситерапия: Методические рекомендации Минздрава РФ (изд. 3-е). – М., 2001, – 16 с.
13. Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике, лечении и реабилитации. – Екатеринбург, Уральский рабочий, 2001. – С. 17–19.
14. Ундас Р. Основы космической биологии и медицины. – М., 1975. – Т. 2., Кн. 1. – С. 74–104.
15. Фокин В.Ф., Понаморева Н.В. Интенсивность церебрального энергетического обмена; возможности его оценки электрофизиологическим методом // Вестник РАМН. – 2001, № 8. – С. 38–43.
16. Шилов В.Н., Сергиенко В.И. Новые подходы к изучению патогенеза и лечения псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. – 1998, № 3.
17. Cohen G.D. et al. J. analyt. chem., 1982, Bd.311. – P. 345.
18. Jensen E.W. Abstracts of the Fifth Conference on Biological Antioxidants Transaction. 1950, – 4, – P. 159.
Источники 19
19. Kivits G.A.A., Ganduli-Swarttow M.A.C.., Christ J.1981. Biochem. biophys. аcta, 1981. – V. 665. – P. 559–570.