Адаптация к гипоксии включает изменения дыхательной регуляции, сосудистых реакций и клеточного обмена. Этот обзор связывает работу сердца и сосудов с механизмами эндотелия, воспаления и митохондриального ответа.
Примечание редакции. Механистический обзор, не испытание аппарата и не самостоятельное доказательство клинической эффективности. Результаты экспериментов, клеточные механизмы и наблюдения у людей нельзя считать взаимозаменяемыми. Возможные цитопротекторные процессы не доказывают пользу любого воздействия гипоксией. Ниже размещена редакционная текстовая версия русскоязычной статьи. Большие таблицы и графики сохранены в исходном PDF; на странице приведены краткие результаты и ссылки на нужные страницы оригинала. Это научный материал, не инструкция по лечению.
Кратко о публикации
- Рассмотрены дыхательная и вегетативная пластичность, сосудистые реакции и регуляция кровообращения.
- Отдельное внимание уделено эндотелию, гликокаликсу, ангиопоэтину и адреномедуллину.
- Проанализированы митохондриальные и цитоплазматические механизмы ишемической адаптации.
- Молекулярные механизмы обсуждаются наряду с клиническими и экспериментальными работами; их уровни доказательности различаются.
Адаптация к гипоксии: механизмы сердечно-сосудистого ответа
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), существенно преобладают среди причин смертности населения в большинстве стран мира и в России [1–3]. Несмотря на значительный прогресс в терапевтических и хирургических стратегиях защиты миокарда, направленных на быстрое и эффективное восстановление коронарного кровотока, сохранение жизнеспособности миокарда, осложнения феномена ишемии/реперфузии сердца остаются основной причиной смерти пациентов [4]. При этом вследствие развития воспалительной реакции, нарушения гомеостаза Са2+, активации апоптотических генов, гибели кардиомиоцитов и других причин имеет место патологическое ремоделирование сердца, которое часто приводит к сердечной недостаточности [5].
Поэтому проблема кардиореабилитации стала наиболее актуальной в современном здравоохранении и определяет необходимость разработки новых кардиопротекторных методов вторичной профилактики АГ и ИБС [6, 7].
Остаточную ишемию миокарда и прогрессирование атеротромбоза рассматривают как главные мишени вторичной профилактики ИБС [8]. Главные цели — торможение прогрессирования и регресс коронарного атеросклероза, предупреждение его клинических осложнений и обострений [9], уменьшение частоты и сроков госпитализации, предотвращение преждевременной смерти пациента, повышение качества и продолжительности жизни больного [10].
Медикаментозное лечение и хирургическая помощь пациентам с ИБС, основанная на стратегии реваскуляризации, оказываются эффективными в 23–47% случаев, эффективность немедикаментозных методов варьирует в пределах 44–70%, а значит превышает таковую для медикаментозного и оперативного вмешательств [11, 12]. Данные современных обзоров с метаанализом результатов первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний подтверждают важное значение немедикаментозных методов адаптивной медицины [13]. Клинические, физиологические, биохимические, морфологические и биофизические исследования раскрывают фундаментальные механизмы этих методов.
В основе их действия лежит комплекс саногенетических реакций. Они увеличивают функциональные резервы и восстанавливают нарушенную вегетативную регуляцию. В результате повышается устойчивость органов, систем и всего организма к эндо- и экзогенным повреждающим факторам [14].
Прямая и перекрестная адаптация
В основе саногенетических механизмов немедикаментозной вазо- и кардиопротекции лежит специфическая адаптация, которая при повторяющемся воздействии на организм стрессора умеренной интенсивности трансформируется в устойчивую долговременную адаптацию (прямая адаптация) [15], а также обеспечивает приспособление к другим повреждающим средовым факторам (перекрестная адаптация) [14].
Одним из перспективных подходов, направленных на активацию естественной защиты организма, вазо- и кардиопротекцию у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, является адаптация к гипоксии, которая представляет собой фундаментальный стрессорный раздражитель, индуцирующий механизмы адаптации физиологических систем организма. Возможности гипоксических нагрузок (гипоксического кондиционирования) стимулировать адаптационный потенциал человека заложили основу одного из немедикаментозных методов – гипокситерапии. В многочисленных работах показано благоприятное воздействие различных режимов гипокситерапии на клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний, что позволило рассматривать данный метод физиотерапевтического воздействия как перспективный для вторичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и коморбидной патологии, эффективно дополняющий традиционные немедикаментозные и медикаментозные методы лечения [16–19].
Среди способов адаптации к гипоксии экспериментально обоснованы и используются в спортивной и клинической медицине прекондиционирование (для предотвращения повреждений сердца, мозга, печени и др. тканей, вызванных вероятными последующими экстремальными событиями), посткондиционирование (после перенесенного острого патологического процесса) [20]. Независимо от применяемых способов гипоксического кондиционирования в процессе реализации индуцированных гипоксией адаптационных реакций вовлеченные органы формируют многоуровневую функциональную систему, обеспечивающую устойчивый уровень кислорода в организме.
Поиск исследований механизмов
Проведен поиск публикаций (обзоры литературы, экспериментальные и оригинальные клинические исследования) в биомедицинской базе данных PubMed (Medline), посвященных изучению механизмов вазо- и кардиопротекции, реализуемых у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, с января 2007 г. до ноября 2023 г. (680 источников).
Системные реакции организма на экзогенную гипоксию
Известно, что у здорового человека финалом любой адаптационной реакции должна быть стадия сопротивления, при которой повышается резистентность организма путем позитивного ремоделирования функциональных систем [14]. Увеличение физиологических возможностей доминирующей системы (в условиях гипоксии – системы кислородного обеспечения) обеспечивает адаптацию к любому средовому фактору с последующим формированием структурного следа в каком-либо звене функциональной системы: афферентном, центральном, эфферентном [21]. Афферентным звеном функциональной системы кислородного обеспечения являются периферические (артериальные) хеморецепторы, которые служат детекторами парциального давления О в артериальной крови (раО ) и активируются в ответ на его снижение.
Каротидные тельца (КТ) представляют собой вторично чувствующий рецептор, где сенсорные клетки I типа связаны с нервными окончаниями формируя афферентное звено хемосенсорного рефлекса [22]. Однако до настоящего времени нет четкого понимания функциональных особенностей клеток I типа КТ, вызванных различными физиологическими и патофизиологическими условиями, ввиду использования различных экспериментальных моделей и подходов.
Периферические хеморецепторы
Периферические хеморецепторы КТ активируются при артериальной гипоксемии, связанной со снижением рО₂ in vivo. Само снижение гемоглобина или его насыщения кислородом, согласно рассматриваемому авторами механизму, не является таким стимулом. Сигнальный каскад вызывает быстрые рефлексы: увеличивает частоту и глубину дыхания, кардиовагальную парасимпатическую и периферическую симпатическую активность. Вместе с сердечно-сосудистыми, эндокринными, желудочно-кишечными, почечными и метаболическими эффектами они облегчают доставку O₂ к тканям и снижают его потребление. Итогом должно стать преодоление тканевой гипоксии.
Вентиляционная реакция на гипоксию опосредована в первую очередь рефлексом хеморецепторов КТ, вегетативные и сердечно-сосудистые реакции управляются хеморефлексами тела аорты. Так, хеморецепторный рефлекс с КТ главенствует в дыхательной реакции на гипоксемию, приводя к увеличению поглощения O и доставки O к тканям. Защитное действие брадикардии, вызванной хеморефлексом с КТ, проявляется в снижении потребности миокарда в О [23]. Способность хеморецепторов аорты ощущать снижение содержания O в артериальной крови и вызывать рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений и сократительной способности миокарда может обеспечить повышение доставки O к периферическим тканям в условиях гипоксии.
Различия физиологических эффектов хеморефлексов КТ и тела аорты на вентиляцию легких, функцию сердца и сосудистое сопротивление ставят вопрос о механизмах интеграции рефлексов при одновременной активации при экзогенной гипоксии в многоуровневую адаптивную функциональную систему поддержания кислородного обеспечения.
Пробелы в понимании хеморефлексов
Относительный вклад каждого механизма хемосенсорного рефлекса у разных видов в различных гипоксических условиях и влияние болезней плохо изучены, являются существенным пробелом в знаниях, который необходимо устранить в будущих исследованиях.
Индукцию собственных системных рефлексов на гипоксию обеспечивают импульсы не только с афферентных структур КТ и дуги аорты, но и хеморецепторы кровеносных сосудов почек, надпочечников, селезенки и костного мозга. Последние запускают изменения функциональной системы регуляции кровообращения, контролирующей объем циркулирующей крови, показатели сердечного выброса, общее периферическое сопротивление и состояние сосудистой стенки. При этом сдвиги параметров системы кровообращения являются индивидуальными индикаторами адаптационно-приспособительных реакций организма к воздействию гипоксии, направленных на оптимальное обеспечение органов и тканей кровью [24].
Центральное звено регулирует взаимодействие сердечного выброса и сосудистого тонуса. Его нервные структуры формируют четырехуровневый сосудодвигательный (вазомоторный) центр: первый уровень – спинномозговой (симпатические нейроны боковых рогов), второй – стволовой (области ретикулярной формации и бульбарных отделов моста), третий – структуры среднего и промежуточного мозга (ретикулярная формация, гипоталамус), четвертый уровень – корковый.
Эфферентное звено представлено нейрогуморальными регуляторными механизмами или вегетативной нервной системой, передающей свои управляющие сигналы местным звеньям регуляции нейрогенной, миогенной или эндокринной природы, локализующимся в органах-мишенях.
Толерантность и вегетативная регуляция
Величина интегрированного физиологического ответа центрального и эфферентного звена функциональной системы регуляции кровообращения определяет уровень толерантности организма к гипоксии. Симпатическая регуляция преобладает у восприимчивых к гипоксическому раздражителю крыс, в то время как парасимпатический тонус преобладает у толерантных животных [25]. У толерантных к гипоксии животных снижены возбудимость и тревожность, проявляются умеренная агрессивность, более выраженная внутренняя заторможенность, низкая чувствительность к любым провоцирующим факторам, тормозной реакцией на острую гипоксию.
Симпатически-опосредованная вазоконстрикция мышц и внутренних органов, индуцированная хеморефлексом КТ и аорты, обеспечивают поддержание артериального давления и перенаправление кровотока (и доставка O ) к мозгу и сердцу в случаях, если дыхание затруднено вследствие травмы или болезни. Снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений у крыс при гипоксии объясняется расширением сосудов в большинстве органов и тканей, что формирует благоприятный режим кислородного обеспечения [26].
При адаптации к экзогенной гипоксии помимо повышения эффективности О -транспортной функции крови наблюдается увеличение мощности стресс-лимитирующих систем. Так, результатом активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, гормоны которой (глюкокортикоиды) путем стабилизации мембран лизосом снижают повреждающее действие гипоксического фактора и препятствуют развитию гипоксического некробиоза, является повышение резистентности (толерантности) тканей к недостатку О . По мнению R. Burda и соавт. [27], возможными триггерами толерантности также могут быть молекулы < 15 кДа, реализующие гуморальный путь ишемического кондиционирования: интерлейкины, стромальный фактор 1-альфа, фактор некроза опухоли-альфа, брадикинин-2, аденозин, опиоиды, оксид азота, микрорибонуклеиновые кислоты и, возможно, катехоламины.
Профиль гипоксического стимула
Выраженность адаптивных реакций функциональной системы регуляции кровообращения на гипоксию зависит также от профиля гипоксического стимула: острый кратковременный, периодический (многократно повторяющийся), длительно действующий. Срочные адаптационные механизмы поддержания артериального давления под воздействием краткосрочной (острой) гипоксии проявляются сосудодвигательными реакциями и изменением работы сердца, которые индуцируются собственными (баро- и хеморецептивными) рефлексами, а также физиологическими эффектами адреналина и норадреналина [28].
Результаты
Результаты публикаций, в которых использовались легкие формы интервальной гипоксии (ИГ) в виде коротких эпизодов (менее 5 мин), указывают на то, что после острого воздействия у здоровых мужчин и женщин наблюдается устойчивое повышение активности симпатических нервов [29], . Вследствие этого меняется вариабельность сердечного ритма и снижается парасимпатическая активность, хотя такая реакция наблюдается не всегда [30]. В вопросе направления вектора изменений артериального давления при ИГ отсутствует единодушное мнение, что может быть обусловлено как использованием различных протоколов процедуры, так и активацией различных физиологических звеньев регуляции гемодинамики [31].
При многократном гипоксическом воздействии механизмы адаптации проявляются повышением сопротивляемости организма к различным неблагоприятным факторам, стимуляцией иммунитета, нормализацией обмена веществ в органах и тканях, мобилизацией антистрессовых механизмов регуляции эндокринной и центральной нервной систем [21]. Так, в течение курса гипокситерапии формируется долгосрочная адаптация (тренировка) органов-мишеней путем перехода на новый уровень регуляции кислородного гомеостаза (внутриклеточных процессов биологического окисления и производства макроэргических соединений) [16].
Индуцируемые гипоксией изменения регуляции сердечно-сосудистой системы у больных АГ и ИБС
Следует различать физиологические механизмы адаптации здорового человека, оказавшегося в условиях гипоксии, и компенсаторные реакции на гипоксию у пациента с кардиоваскулярной патологией, когда имеет место дисфункция одного или нескольких элементов доминирующей функциональной системы. Гипоксия может как способствовать патогенезу различных заболеваний сосудистой стенки [32], так и оказывать лечебно-профилактическое действие (ишемическое кондиционирование). Кроме того, при анализе механизмов адаптивного действия гипокситерапии следует учитывать эффекты лекарственных средств, назначаемых всем больным ИБС: антитромбоцитарные (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) и гиполипидемические (в первую очередь статины) препараты, а также средства, назначаемые по показаниям (β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента). Применение перечисленных групп препаратов у больных ИБС модулирует вазопротекцию, кардиопротекцию, противоатеросклеротические и антитромботические защитные реакции [33].
Хеморецепция при сердечно-сосудистой патологии
Дисфункция хеморецепторов КТ была отмечена при многих заболеваниях, например при гипертонической болезни, сердечной недостаточности, апноэ во сне и брадиаритмии [22]. Кроме того, повышенная активность барорецепторов у пациентов с гипертонической болезнью ослабляет рефлекс с хеморецепторов.
Следует учесть, что при гипертензии и сердечной недостаточности артериальные и сердечно-легочные барорефлексы нарушаются, тогда как симпато-возбуждающие рефлексы, вызванные активацией артериальных хеморецепторов, симпатических афферентов сердца, хемочувствительных почечных афферентов, часто преувеличены. Причиной повышенной тонической активности перечисленных сенсорных аппаратов при патологических состояниях является их сенсибилизация. В настоящее время имеются существенные пробелы в понимании механизмов, лежащих в основе сенсибилизации и тонической активности симпато-возбуждающих сенсорных нейронов, а также в знаниях структуры нейронных цепей, реализующих взаимодействия с положительной обратной связью между сенсорными нервами, иннервирующими КТ, сердцем и почками [34].
Имеется множество доказательств, что именно хроническая перемежающаяся гипоксия является основным механизмом патогенеза АГ у больных синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС). В связи с этим парадоксальным кажется феномен снижения артериального давления у лиц с СОАС при многократном ежедневном воздействии экспериментально индуцированной легкой прерывистой гипоксии [35]. Сходный гипотензивный эффект легких форм перемежающейся гипоксии у лиц с АГ наблюдали T.V. Serebrovskaya и L. Xi [36].
Двойственная природа интервальной гипоксии
Двойственная природа ИГ проявляется и у больных ИБС. С одной стороны, в оригинале здесь написано: «хроническая ИБС является важным патологическим признаком СОАС». Авторы связывают ее атерогенное действие со сложными взаимодействующими механизмами; неоднозначность ИБС/ИГ не исправлена по предположению. С другой стороны, экзогенная ИГ вне СОАС может оказывать благотворное или вредное воздействие. Ответ зависит от степени, продолжительности и цикличности гипоксии.
Существует мнение, согласно которому одной из причин разнонаправленных изменений артериального давления при СОАС и ИГ видится различие временного паттерна программ гипоксического воздействия: при моделировании СОАС применяют короткие (30–60 с), достаточно интенсивные (концентрация О < 8%) и многократные (30–120 сеансов/ч в течение 8–12 ч/день) периоды гипоксии. Напротив, в протекторных программах ИГ используется ограниченное количество (5–10 в день) более коротких (4–10 мин) сеансов умеренной интенсивности гипоксии (концентрация О 10–12%).
С нашей точки зрения, выявленные различия функциональных эффектов интервальной экзогенной и эндогенной (СОАС) гипоксии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут быть обусловлены как структурно-метаболическими изменениями элементов системы регуляции кровообращения, так и непосредственным воздействием недостаточного обеспечения кислородом на клетки-мишени стенки кровеносных сосудов, например эндотелиальных и гладкомышечных клеток [37]. Вероятно, эндогенная гипоксия при СОАС приводит к формированию патологического нейрогуморального статуса у больных АГ и ИБС, а применение на этом фоне интервальной экзогенной гипоксии запускает срочные адаптивные/компенсаторные нейрогенные реакции с формированием структурного следа.
Не исключены и модуляция эфферентного звена гуморальной регуляции – клеток-мишеней сосудистой стенки путем пластичности рецепторного аппарата (изменение сенситивности, интернализация рецепторов), реконструкция внутриклеточных сигнальных систем и др.
HIF и изменения клеточной транскрипции
Ответ клеток на гипоксические воздействия связан с изменениями транскрипции, независимо от природы гипоксии. Эти изменения вызывают факторы, индуцируемые гипоксией (HIFs). Они участвуют в гиперактивации симпатического звена вегетативной нервной системы и развитии гипертензии [38]. Следует признать, что у больных АГ и ИБС нарушения кровообращения, эндотелий-зависимой вазомоторики и проницаемости возникают на фоне эндогенной гипоксии, обусловленной СОАС, при которой повышена экспрессия как HIF-1, так и HIF-2. Напротив, экзогенная перемежающаяся гипоксия приводит к дифференцированной регуляции HIF-1α и HIF-2α, причем изменяет экспрессию субъединицы HIF-α во всех трех основных компонентах артериального хемосенсорного рефлекса, включая КТ (афферентное звено), ядро одиночного (солитарного) тракта и рострально-вентролатеральный продолговатый мозг (центральное звено), мозговое вещество надпочечников (эффекторное звено симпатической нервной системы).
Нарушения кровообращения в органах-мишенях могут быть обусловлены не только системными (эндотелий-независимыми), но и локальными эндотелий-зависимыми факторами. Экспрессия в эндотелиальных клетках HIF, ядерного фактора каппа-B (NF- κ B) и Toll-подобных рецепторов 4 (TLR4) вызывает воспалительные изменения в стенке кровеносных сосудов. Гипоксическая среда ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) и снижает уровень оксида азота. Она вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, активирует продукты перекисного окисления — малоновый диальдегид и активные формы кислорода.
Их избыток может стимулировать продукцию молекул клеточной адгезии сосудов (VCAM), активацию лейкоцитов и системное воспаление. Эти процессы приводят к вазоконстрикции, дисфункции и нарушению проницаемости эндотелия, способствуя прогрессированию сердечно-сосудистой патологии.
Механизмы вазо- и кардиопротекции при ишемическом кондиционировании
Предполагаемые защитные клеточные пути
Ввиду выявленных многоуровневых нарушений функциональной системы регуляции кровообращения Y. Li и соавт. [39] высказали предположение о том, что механизмы ишемического кондиционирования могут базироваться на защитных клеточных путях, таких как подавление окислительного стресса, аутофагии или апоптоза эндотелиальных клеток и хронической воспалительной реакции в стенке кровеносных сосудов.
В работах О.С. Глазачева и С.Ю. Крыжановской [14], T.V. Serebrovskaya и L. Xi [36] показано, что кратковременное воздействие интервальной гипоксии легкой степени (интервальной нормобарической гипокситерапии) приводит к формированию адаптационных реакций. Эти реакции ассоциируются с улучшением циркадного ритма давления и поток-зависимой вазодилатации, снижением инсулинорезистентности и жесткости сосудистой стенки. Также описаны улучшение реологии крови, функции эндотелия и системы оксида азота, снижение провоспалительных и протромботических цитокинов. Тем не менее уровень ишемического кондиционирования и степень гипоксии, которые возможно использовать у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы, все еще обсуждаются.
К адаптационным реакциям на молекулярно-клеточном уровне относят активацию различных сигнальных путей (кальциевого, инозитолфосфатного) и медиаторных систем (холин-, аденозин-, глутаматергической), а также индукцию биосинтеза и накопление ряда специфических транскрипционных факторов [16]. На основе результатов современных исследований [40] сформировалось мнение, согласно которому интервальная гипоксия может сопровождаться значительным повышением в клетках-мишенях уровня HIF1α, фактора роста эндотелия сосудов, эритропоэтина и оксид азота, которые приводят к экспрессии генов, активации антиоксидантных ферментов, что способствует уменьшению оксидативного стресса, воспаления, ангиогенеза и улучшению эндотелиальной функции.
В этом контексте эндотелий может играть решающую роль в вазопротекции. Нивелирование повышенного окислительного стресса обусловлено смещением секреторной активности эндотелия в сторону сосудорасширяющих, антипролиферативных и антитромботических медиаторов (оксид азота, простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор EDH) [21].
Напряжение сдвига и гликокаликс
В ряде сообщений были представлены доказательства роли напряжения сдвига и состояния гликокаликса в эндотелиальной модуляции сосудистого тонуса [41, 42].
Одним из наиболее изученных путей индуцирования проницаемости сосудов при системном воспалении является ось передачи сигналов ангиопоэтина (Ang)-Tie2 (Tie2 – трансмембранная тирозинкиназа, экспрессирующаяся на эндотелии) [43]. После активации Tie2 сигнальный каскад фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа B (PI3K/Akt) приводит к увеличению актина в кортикальном слое цитоплазмы эндотелиальных клеток, что укрепляет цитоскелет, а также ингибирует киназу Src, предотвращая фосфорилирование и интернализацию VE-кадгерина, который играет решающую роль в контроле проницаемости сосудов в ответ на воспалительные стимулы. Модуляция пути ангиопоэтин-Tie2 является одной из стратегий восстановления функции сосудистого барьера при системном воспалении у больных кардиоваскулярной патологией.
Еще одним фактором вазопротекции выступает адреномедуллин, который предотвращает образование стрессовых волокон в межэндотелиальном соединении посредством пути цAMФ – протеинкиназа А, а также является мишенью для медиаторов, ограничивающих проницаемость эндотелия: простациклина (PGI2), простагландина E2 (PGE2) и агонистов β-адренергических рецепторов. Циркулирующий в крови адреномедуллин защищает сосудистый барьер при воспалении, тогда как интерстициальный адреномедуллин приводит к вазодилатации и нарушает функцию сосудистого барьера, что стало очевидным при использовании антител, индуцирующих перенос этого пептидного гормона в кровоток [44].
Пролиферация сосудистых клеток и G6PD
В механизмы, вызывающие пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов в ответ на гипоксические стимулы, вовлечена HIF-1α-зависимая экспрессия фермента, лимитирующего скорость пентозофосфатного пути, – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), активность которой была повышена в легких крыс с хронической гипоксией [45].
Механизмы кардиопротекции направлены на модуляцию последствий окислительного стресса и воспаления в миокарде посредством регуляции функции митохондрий [46]. Фосфопротеомный анализ выявил дефосфорилирование митохондриальной креатинкиназы в условиях ишемии при сохранении ее фосфорилированного состояния, что повышало жизнеспособность клеток и уровня митохондриального аденозинтрифосфата, позволяло сохранить потенциал митохондриальной мембраны и снизить образование активных форм кислорода.
T. Luo и соавт. [47] впервые продемонстрировали присутствие клаудина-5 в митохондриях кардиомиоцитов и представили убедительные доказательства кардиопротекторной роли клаудина-5 в сохранении митохондриальной динамики и жизнеспособности клеток при стрессе, вызванном гипоксией или ишемией.
Важную роль в кардиозащите играет экто-5'-нуклеотидаза (CD73), фермент «водитель ритма» внеклеточной продукции аденозина. Эффективность экто-5'-нуклеотидазы обеспечивается активацией аденозиновых рецепторов клеточной поверхности (A 1 AR, A 2A AR, A 2B AR, A 3 AR), а агонисты 5'-нуклеотидазы или A 2B AR могут быть использованы в качестве терапии ишемии миокарда [38].
Трийодтиронин и митохондрии
Феномен кардиомиоцитов, направленный на улучшение функции митохондрий, реализуется при действии трийодтиронина. Данный гормон щитовидной железы обеспечивает усиление тканевого дыхания, выработку аденозинтрифосфата, способность удерживать кальций и снижение образования активных форм кислорода в той же степени, что и ишемическое посткондиционирование [48].
Цитопротекторной сигнальной молекулой с мощным антиоксидантным, противовоспалительным и антиапоптотическим действием является эндогенный H2S [49]. H2S также играет решающую роль в электрической связи через щелевые контакты и неравномерное образование ионов К+, при этом АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране миокардиоцитов демонстрируют важнейшее значение в ишемическом прекондиционировании. Данный феномен представляет собой защитный механизм миокарда, который включается во время одного или нескольких коротких эпизодов сублетальной ишемии и предохраняет кардиомиоциты от повреждения во время последующих периодов снижения поступления кислорода в сердечную мышечную ткань.
Сохранение митохондриальной функции и ингибирование калиевых каналов, чувствительных к АТФ, присутствующих в саркоплазматических и митохондриальных мембранах, широко изучено, что позволило доказать их кардиопротекторные эффекты при хронической гипоксии.
Результаты
Результаты исследований J. Shao и соавт. [50] показали, что ингибирование/нокаут АМФ-активируемых протеинкиназ и эндотелиальной синтазы оксида азота снижало аутофагическую активность в группе ишемического посткондиционирования и защищало сердце от гипоксического повреждения.
Таким образом, ишемическое кондиционирование миокарда является мощным эндогенным кардиопротекторным феноменом. Однако большинство клеточных механизмов кардиопротекции, по-видимому, до сих пор не изучены, поскольку кондиционирующие стимулы защиты миокарда связаны с многочисленными изменениями клеточной передачи сигналов, которые также включают глобальный профиль экспрессии кардиальных генов на уровне кодирующей и некодирующей РНК, протеома и метаболома. При ишемическом кондиционировании адаптация к гипоксии проявляется не только кардиопротекторными, но и вазопротекторными эффектами.
Заключение
Адаптация к гипоксии является одним из механизмов выживания организма человека, в том числе сердечно-сосудистой системы. Интервальная гипокситерапия представляет собой многообещающий немедикаментозный метод профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Разные протоколы гипокситерапии дают многообещающие результаты и могут иметь реабилитационное значение. Однако адаптационные и компенсаторные механизмы кислородного обеспечения и кровообращения изучены недостаточно. Их понимание необходимо для разработки наиболее эффективных режимов гипокситерапии у людей.
В частности, требуют дальнейшего изучения вегетативная пластичность и сопутствующие сердечно-сосудистые изменения после интервальной гипоксии у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, равно как и взаимодействие системных и локальных факторов реализации долговременной адаптации, их результирующий ответ на хемосенсорный рефлекс и тканевую гипоксию.
Дальнейшая оценка соотношения риска и пользы крайне необходима для разработки серии стандартизированных руководств по интервальной гипокситерапии, которые могут облегчить потенциальное клиническое применение данного метода и продемонстрировать его эффективность в профилактической и восстановительной медицине сердечно-сосудистых заболеваний.
Конфликт интересов
Г.А. Игнатенко заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование
Автор заявляет об отсутствии финансирования исследования.
Таблицы и иллюстрации оригинала
Краткие результаты приведены в начале страницы. Полные наборы показателей, исследовательские протоколы и графики доступны в исходном PDF.
Физиологические реакции и регуляция кровообращения
Молекулярные механизмы вазопротекции
Заключение и ограничения интерпретации
Читайте также
- Механизмы благоприятных эффектов интервального гипоксического кондиционирования
- Оксид азота и гипоксические тренировки: механизмы реабилитации
Литература
Источники 1–5
1. Бойцов С.А., Самородская И.В., Никулина Н.Н., Якушин С.С., Андреев Е.М., Заратьянц О.В., Барбараш О.Л. Сравнительный анализ смертности населения от острых форм ишемической болезни сердца за пятнадцатилетний период в РФ и США и факторов, влияющих на ее формирование. Терапевтический архив. 2017; 89 (9): 53-59. doi:10.17116/terarkh201789953-59.
2. Бойцов С.А., Демкина А.Е., Ощепкова Е.В., Долгушева Ю.А. Достижения и проблемы практической кардиологии в России на современном этапе. Кардиология. 2019; 59 (3): 53- 59. doi:10.18087/cardio.2019.3.10242.
3. Глущенко В.А., Ирклиенко Е.К. Сердечно-сосудистая заболеваемость — одна из важнейших проблем здравоохранения. Медицина и организация здравоохранения. 2019; 4 (1): 56-63.
4. Zhou D., Yang Y., Chen J., Zhou J., He J., Liu D., Zhang A., Yuan B., Jiang Y., Han R., Xia W., Xia Z. Role of ferroptosis in increased vulnerability to myocardial ischemia-reperfusion injury Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2023; 385 (S3): 562. https://doi.org/10.1124/jpet.122.233180.
5. Slone S., Anthony S.R., Green L.C., Nieman M.L, Alam P., Wu X., Roy S., Aube J., Xu L., Lorenz J.N., Owens A.Ph., Kanisicak O., Trante M.. HuR inhibition reduces post-ischemic cardiac remodeling by dampening acute inflammatory gene expression and the innate immune response. bioRxiv. 2023. 023.01.17.524420. doi: 10.1101/2023.01.17.524420.
Источники 6–11
6. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Болдуева С.А., Гарганеева Н.П., Дощицин В.Л., Каратеев А.Е., Котовская Ю.В., Лила А.М., Лукьянов М.М., Морозова Т.Е., Переверзев А.П., Петрова М.М., Поздняков Ю.М., Сыров А.В., Тарасов А.В., Ткачева О.Н., Шальнова С.А. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18 (1): 5-66.
7. German C.A., Baum S.J., Ferdinand K.C., Gulati M., Polonsky T.S., Toth P.P., Shapiro M.D. Defining preventive cardiology: A clinical practice statement from the American Society for Preventive Cardiology. Am J Prev Cardiol. 2022; 12:100432. doi: 10.1016/j.ajpc.2022.100432.
8. Gasecka A., Zimodro J.M., Appelman Y. Sex differences in antiplatelet therapy: state-of-the art. Platelets. 2023; 34 (1): 2176173. doi: 10.1080/09537104.2023.2176173.
9. Сумин А.Н., Медведева Ю.Д., Щеглова А.В., Барбараш Л.С. Предикторы неблагоприятных исходов у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2020; 13 (1): 41-47. doi:10.17116/kardio20201301141.
10. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Паниева Н.Ю. Качество жизни у гипертензивных больных гипотиреозом на фоне разных режимов терапии. Вестник гигиены и эпидемиологии.
11. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Драпкина О.М. Немедикаментозная терапия больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в программах кардиореабилитации. Профилактическая медицина. 2020; 23 (6): 57-64. doi:10.17116/profmed20202306257.
Источники 12–17
12. Бойцов С.А., Погосова Н.В., Бубнова М.Г., Драпкина О.М., Гаврилова Н.Е., Еганян Р.А., Калинина А.М., Карамнова Н.С., Кобалава Ж.Д., Концевая А.В., Кухарчук В.В., Лукьянов М.М., Масленникова Г.Я., Марцевич С.Ю., Метельская В.А., Мешков А.Н., Оганов Р.Г., Попович М.В., Соколова О.Ю., Сухарева О.Ю., Ткачева О.Н., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Юферева Ю.М., Явелов И.С. Национальные рекомендации «Кардиоваскулярная профилактика 2017». Методические рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2018; 23 (6). 7-122. doi: 10.15829/1560-4071-2018-6-7-122.
13. Avtaar S.S.S., Nappi F. Pathophysiology and Outcomes of Endothelium Function in Coronary Microvascular Diseases: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials and Multicenter Study. Biomedicines. 2022; 10 (12): 3010. doi: 10.3390/biomedicines10123010.
14. Глазачев О.С., Крыжановская С.Ю. Адаптационная медицина: стратегия психофизиологического приспособления человека к критически измененной окружающей среде. Вестник международной академии наук (русская секция). 2019; 1: 48-55.
15. Панкова Н.Б. Механизмы срочной и долговременной адаптации. Патогенез. 2020; 18 (3): 77-86. doi: 10.25557/2310-
16. Приходько В.А., Селизарова Н.О., Оковитый С.В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть I. Архив патологии. 2021; 83 (2): 52-61. doi:10.17116/ patol20218302152.
17. Саютина Е.В., Осадчук М.А., Романов Б.К., Туаева Е.М., Буторова Л.И., Дибирова Г.О., Киреева Н.В., Корженков Н.П. Кардиореабилитация и вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: современный взгляд на проблему. Российский медицинский журнал. 2021; 27 (6): 571–587. doi:10.17816/0869-2106-2021-27-6 571-587.
Источники 18–24
18. Игнатенко Г.А., Дубовая А.В., Науменко Ю.В. Возможности применения нормобарической гипокситерапии в терапевтической и педиатрической практиках. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022; 67 (6): 46-53. doi:
19. Игнатенко Г.А., Денисова Е.М., Сергиенко Н.В. Гипокситерапия как перспективный метод повышения эффективности комплексного лечения коморбидной патологии. Вестник неотложной и восстановительной хирургии. 2021; 6 (4): 73-80.
20. Penna C., Andreadou I., Aragno M., Beauloye C., Bertrand L., Lazou A., Falcão-Pires I., Bell R., Zuurbier C.J., Pagliaro P., Hausenloy D.J. Effect of hyperglycaemia and diabetes on acute myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection by ischaemic conditioning protocols. Br J Pharmacol. 2020; 177 (23): 5312-5335. doi: 10.1111/bph.14993.
21. Цыганова Т.Н., Кульчицкая Д.Б. Эффективность интервальной гипоксической тренировки в акушерстве и гинекологии (краткий обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2017: 4. Публикация 7-3. Режим доступа: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/ E2017-4/7-3.pdf (дата обращения: 16.05.2023). doi:10.12737/arti
22. Iturriaga R., Alcayaga J., Chapleau M.W., Somers V.K. Carotid body chemoreceptors: physiology, pathology, and implications for health and disease. Physiol Rev. 2021; 101 (3): 1177-1235. doi: 10.1152/physrev.00039.2019.
23. Prabhakar N.R., Peng Y.J., Nanduri J. Adaptive cardiorespiratory changes to chronic continuous and intermittent hypoxia. Handb Clin Neurol. 2022; 188: 103-123. doi: 10.1016/B978-0-323-91534-2.00009-6.
24. Лесова Е.М., Самойлов В.О., Филиппова Е.Б., Савокина О.В. Индивидуальные различия показателей гемодинамики при сочетании гипоксической и ортостатической нагрузок. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2015; 1 (49): 157-163.
Источники 25–31
25. Dzhalilova D., Makarova O. Differences in Tolerance to Hypoxia: Physiological, Biochemical, and Molecular-Biological Characteristics. Biomedicines. 2020; 8 (10): 428. doi:10.3390/ biomedicines8100428.
26. Sanotskaya N.V., Matsievskii D.D., Lebedeva M.A. Changes in Hemodynamics and Respiration in Rats with Different Resistance to Acute Hypoxia. Bull. Exp. Biol. Med. 2004; 138: 18- 22. doi: 10.1007/BF0269446.
27. Burda R., Burda J., Morochovič R. Ischemic Tolerance-A Way to Reduce the Extent of Ischemia-Reperfusion Damage. Cells. 2023; 12 (6): 884. doi: 10.3390/cells12060884.
28. Fisher J.P., Roche J., Turner R., Walzl A., Roveri G., Gatterer H., Siebenmann C. Hypobaric hypoxia and cardiac baroreflex sensitivity in young women. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022; 323 (5): H1048-H1054. doi: 10.1152/ajpheart.00452.2022.
29. Puri Sh., Panza G., Mateika J.H. A comprehensive review of respiratory, autonomic and cardiovascular responses to intermittent hypoxia in humans. Exp Neurol. 2021; 341: 113709. doi:10.1016/j. expneurol.2021.113709.
30. Chacaroun S., Borowik A., Morrison S.A., Baillieul S., Flore P., Doutreleau S.,Verges S. Physiological responses to two hypoxic conditioning strategies inhealthy subjects. Front Physiol. 2017; 7: 675. doi: 10.3389/fphys.2016.00675.
31. Ott E.P., Baker S.E., Holbein W.W., Shoemaker J.K., Limberg J.K. Effect of varying chemoreflex stress on sympathetic neural recruitment strategies during apnea. J Neurophysiol. 2019; 122 (4): 1386-1396. doi: 10.1152/jn.00319.2019.
Источники 32–37
32. Luo Z., Tian M., Yang G., Tan Q., Chen Y., Li G., Zhang Q., Li Y., Li Y., Wan P., Wu J. Hypoxia signaling in human health and diseases: implications and prospects for therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7: 218. doi: 10.1038/s41392-022-01080-1.
33. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Зубрицкий К.С., Паламарчук Ю.С., Белевцова Э.Л. Влияние разных режимов терапии на проявления аритмического синдрома у больных сахарным диабетом 2-го типа. Медико-социальные проблемы семьи. 2021; 26 (4): 49-56.
34. Sprick J.D., Mallet R.T., Przyklenk K., Caroline A. Rickards. Ischaemic and hypoxic conditioning: potential for protection of vital organs. Exp Physiol. 2019; 104 (3): 278-294. doi: 10.1113/EP087122.
35. Panza G.S., Puri S., Lin H.S., Badr M.S., Mateika J.H. Daily Exposure to Mild Intermittent Hypoxia Reduces Blood Pressure in Male Patients with Obstructive Sleep Apnea and Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2022; 205 (8): 949-958. doi: 10.1164/ rccm.202108-1808OC.
36. Serebrovskaya T.V., Xi L. Intermittent hypoxia training as non-pharmacologic therapy for cardiovascular diseases: Practical analysis on methods and equipment. Exp Biol Med (Maywood). 2016; 241: 1708-1723. doi: 10.1177/1535370216657614.
37. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Туманова С.В. Антигипертензивная эффективность интервальной нормобарической гипокситерапии у больных хроническим гломерулонефритом и стенокардией. Нефрология. 2007; 11 (3): 64-69. doi:
Источники 38–44
38. Бондаренко Н.Н., Хомутов Е.В., Ряполова Т.Л., Кишеня М.С., Игнатенко Т.С., Толстой В.А., Евтушенко И.С., Туманова С.В. Молекулярно-клеточные механизмы ответа организма на гипоксию. Ульяновский медико-биологический журнал. 2023; 2: 6-29. doi: 10.34014/2227-1848-2023-2-6-29.
39. Li Y., Gao Y., Li G. Preclinical multi-target strategies for myocardial ischemia-reperfusion injury. Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 967115. doi: 10.3389/fcvm.2022.967115.
40. Muangritdech N., Hamlin M.J., Sawanyawisuth K., Prajumwongs P., Saengjan W., Wonnabussapawich P., Manimmanakorn N., Manimmanakorn A. Hypoxic training factor-1 alpha in hypertensive patients. Eur J Appl Physiol. 2020; 120 (8): 1815-1826. doi: 10.1007/s00421-020-04410-9.
41. Nemecz M., Alexandru N., Tanko G., Georgescu A. Role of MicroRNA in Endothelial Dysfunction and Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2016; 18 (12): 87. doi: 10.1007/s11906-016-0696-8.
42. Cosgun Z.C., Fels B., Kusche-Vihrog K. Nanomechanics of the Endothelial Glycocalyx: From Structure to Function. Am J Pathol. 2020; 190 (4): 732-741. doi: 10.1016/j.ajpath.2019.07.021.
43. Hellenthal K.E.M., Brabenec L., Wagner N-M. Regulation and Dysregulation of Endothelial Permeability during Systemic Inflammation. Cells. 2022; 11 (12): 1935. doi: 10.3390/cells11121935.
44. Алиева А.М., Теплова Н.В., Воронкова К.В., Пинчук Т.В., Валиев Р.К., Шнахова Л.М., Рахаев А.М., Никитин И.Г. Адреномедуллин – биологический маркер сердечной недостаточности: обзор современной литературы. CardioСоматика. 2022; 13 (1): 64-69. doi: 10.17816/22217185.2022.1.201472.
Источники 45–50
45. Chettimada S., Gupte R., Rawat D., Gebb S.A., McMurtry I.F., Gupte S.A. Hypoxia-induced glucose-6-phosphate dehydrogenase overexpression and -activation in pulmonary artery smooth muscle cells: implication in pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015; 308 (3): L287-300. doi: 10.1152/ajplung.00229.2014.
46. Park N., Marquez J., Garcia M.V.F., Shimizu I., Lee S.R., Kim H.K., Han J. Phosphorylation in Novel Mitochondrial Creatine Kinase Tyrosine Residues Render Cardioprotection against Hypoxia/Reoxygenation Injury. J Lipid Atheroscler. 2021; 10 (2): 223-239. doi: 10.12997/jla.2021.10.2.223.
47. Luo T., Liu H., Chen B., Liu H., Abdel-Latif A., Kitakaze M., Wang X., Wu Y., Chou D., Kim J.K. A novel role of claudin-5 in prevention of mitochondrial fission against ischemic/hypoxic stress in cardiomyocytes. Can J Cardiol. 2021; 37(10): 1593-1606. doi: 10.1016/j.cjca.2021.03.021.
48. Lieder H.R., Braczko F., Gedik N., Stroetges M., Heusch G., Kleinbongard P. Cardioprotection by post-conditioning with exogenous triiodothyronine in isolated perfused rat hearts and isolated adult rat cardiomyocytes. Basic Res Cardiol. 2021; 116 (1): 27. doi: 10.1007/s00395-021-00868-6.
49. Predmore B.L., Lefer D.J. Hydrogen sulfide-mediated myocardial pre- and post-conditioning. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011; 4 (1): 83-96. doi: 10.1586/ecp.10.56.
50. Shao J., Miao C., Geng Z., Gu M., Wu Y., Li Q. Effect of eNOS on Ischemic Postconditioning-Induced Autophagy against Ischemia/Reperfusion Injury in Mice. Biomed Res Int. 2019; 2019: 5201014. doi: 10.1155/2019/5201014.
Технология и практика
От механизмов адаптации к процедурам: кислородные режимы и биофидбэк в IHHT.