Примечание редакции. Исследовательские выводы о хронотипе и времени воздействия не являются универсальным расписанием лечения астмы. Отдельно в оригинале описаны реакции во время гипоксической пробы; нельзя заменять их общим утверждением о полной безопасности. Метод не заменяет базисную терапию. Ниже размещена редакционная текстовая версия русскоязычной статьи. Большие таблицы и графики сохранены в исходном PDF; на странице приведены краткие результаты и ссылки на нужные страницы оригинала. Это научный материал, не инструкция по лечению.
Кратко о публикации
- Оценивали хронотип, спирометрию, кислородный транспорт и маркеры окислительного стресса.
- Перед курсом выполняли индивидуальную гипоксическую пробу.
- Авторы сообщают различия реакций в зависимости от времени процедур.
- Использовалась нормобарическая гипоксия на Био-Нова-204, а не IHHT на OXYTERRA.
Основной текст
Введение
Бронхиальная астма (БА) – хроническое гетерогенное заболевание бронхиального дерева, которое является серьезной проблемой здравоохранения во всех странах мира [1–4]. Начавшись в детском возрасте, бронхиальная астма впоследствии переходит в астму взрослых, приводя к инвалидизации людей. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире БА болеет около 235 млн чел., а к 2025 г. прогнозируется увеличение числа больных до 400 млн [5–8]. К росту заболеваемости бронхиальной астмой приводят появление новых аллергенов, условия труда, генетические причины и др. [9–13].
Все это определяет необходимость поиска новых эффективных и патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения астмы.
Адаптация к гипоксии в гипобарических условиях в горной местности применяется в медицине давно [14, 15]. Нормобарическая интервальная гипокситерапия (ИГТ) используется в клинической медицине с 1985 г. [16–18]. ИГТ, проведенная с учетом индивидуальной чувствительности к гипоксии, не приводит к осложнениям и побочным эффектам [19–21]. В то же время хронотипы больных оказывают существенное влияние на механизмы адаптации организма к гипоксии. Поэтому важным является выявление хронобиологических особенностей влияния гипоксического фактора на пациентов с БА в ходе интервальной нормобарической гипокситерапии.
Цель исследования
Определение эффективности использования нормобарической интервальной гипокситерапии в лечении и реабилитации больных бронхиальной астмой с учетом хронобиологических особенностей.
Материалы и методы
Обследование и применение интервальной гипокситерапии было проведено в санатории МВД РФ «Нальчик» 145 больным 45–62 лет с диагностируемой бронхиальной астмой легкой степени тяжести с дыхательной недостаточностью I–II степени (основная группа). Гипокситерапия проводилась совместно с санаторно-курортным лечением (СКЛ). В контрольную группу было включено 85 чел., также находившихся на СКЛ, но без использования ИГТ. Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, полу, основной и сопутствующей патологии, а также по длительности заболевания.
Спирометрию проводили на Fukuda Spirosift 5000 (Япония). Определяли объём форсированного выдоха за первую секунду (FEV₁), жизненную ёмкость лёгких (FVC), пиковую скорость выдоха (PEF). Также измеряли максимальную скорость выдоха на уровнях мелких, средних и крупных бронхов: MEF25%, MEF50% и MEF75%. Для индивидуальной пикфлоуметрии использовали Philips Respironics Personal Best HH1327/00 (Нидерланды). Реактивность бронхиального дерева оценивали пробой с сальбутамолом.
Кислородный обмен и лабораторные методы
Функциональную систему дыхания и кислородный режим оценивали по методике А.З. Колчинской (2000). Минутный и дыхательный объёмы, частоту дыхания измеряли волюметром Medizintechnik (Германия). Содержание кислорода определяли газоанализатором Oxybabymed WITT (Германия). Скорость потребления кислорода оценивали методом Дугласа–Холдейна с этим газоанализатором. Сатурацию артериальной крови (SaO₂) и ЧСС измеряли пульсоксиметром Riester Ri-fox N (Германия). Минутный объём крови определяли по Фику, гемоглобин — фотометрически.
Малоновый диальдегид в сыворотке определяли по В.Б. Гаврилову [22]. Супероксиддисмутазу в эритроцитах и глутатионпероксидазу — по методу В.М. Меина [23].
Применение гипоксического теста позволило выявить индивидуальную чувствительность к гипоксии и определить оптимальное содержание кислорода во вдыхаемой смеси. Атмосферный воздух в гипоксическую газовую смесь с пониженным содержанием кислорода конвертировался гипоксикатором фирмы «Био-Нова-204» (Москва). Курс интервальной нормобарической гипокситерапии состоял из 15 сеансов. В каждом сеансе пациент чередовал дыхание гипоксическими (5 мин) и нормоксическими смесями (5 мин) в течение 40 мин. В первых пяти сеансах содержание кислорода в гипоксической газовой смеси составляло 16 %, во вторых пяти сеансах – 15 %, затем – 13 %.
Индивидуальные хронотипы (биоритмологические) определялись по методике Хорна – Остберга в модификации А.А. Путилова [24] и с помощью анкеты О.Н. Московченко [25]. Испытуемых просили ознакомиться с опросниками и ответить на содержащиеся в них тестовые вопросы.
Этика и состав групп
В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации все исследования проводились после получения личного согласия больных и с соблюдением этических принципов. Перед проведением лечения больные были проинформированы о порядке выполнения ИГТ и безопасности данного метода. Все исследования подвергались мониторингу и контролю биоэтического комитета Роспотребнадзора Кабардино-Балкарской Республики (протокол этической экспертизы № 6/18 от 23.11.2018).
Для статистической обработки использовали Microsoft Excel и Statistica 6.0 для Windows, вариационно-статистические методы и t-критерий Стьюдента. Ошибку средней рассчитывали по формуле m = σ/√n. Здесь m — ошибка средней; M — среднее арифметическое; σ — стандартное отклонение; n — выборка [1].
Критерий различий: tD = (M₁−M₂)/√(m₁²+m₂²). Его значения определяли при трёх уровнях вероятности p и разных числах степеней свободы ν. Число степеней свободы рассчитывали как ν = n−1.
Результаты и обсуждение
Все пациенты были разделены на 3 группы: с утренним, промежуточным (или дневным) и вечерним хронотипами. Больные с утренним хронотипом проходили гипокситерапию в утренние часы (в 9 ч), с дневным хронотипом – в дневное время (в 15 ч), с вечерним хронотипом – в вечерние часы (в 20 ч). На основании гипокси-ческого теста наилучшая переносимость гипоксии выявлена в утренние часы. Анализ динамики показателей функции внешнего дыхания и функциональной системы дыхания, кислородного режима организма пациентов с бронхиальной астмой легкой степени тяжести в условиях вдыхания гипоксических газовых смесей показал, что у большей части больных (87 %) при вдыхании смеси с 15% O₂ развивается компенсированная гипоксия, а при вдыхании смеси с 13% O₂ – субкомпенсированная гипоксия, при которой максимально проявляется стимулирующее действие гипоксии на организм.
Днём чувствительность к гипоксии несколько повышалась. При 13% O₂ субкомпенсированная гипоксия развивалась у 75% больных, декомпенсированная — у 12%. Поэтому авторы начинали с 15% O₂, постепенно снижая концентрацию до 13%.
Переносимость гипоксической пробы
Появившиеся во время гипоксического теста у части больных (8 %) приступы затрудненного дыхания, снижение артериального давления, кашель, головокружение, уменьшение насыщения и напряжения кислорода в артериальной крови ниже критического уровня свидетельствовали о непереносимости гипоксии в дневное время. Эти больные были исключены из исследования.
Наименьшая адаптационная способность к гипоксии выявлена в вечернее время. В этот период только 22 % больных БА легкой степени смогли пройти нормобарическую гипокситерапию с 13% O₂ во вдыхаемой газовой смеси с развитием субкомпенсированной гипоксии. У 66 % больных субкомпенсированная гипоксия развивалась при вдыхании гипоксической газовой смеси с 13 % кислорода, у 13 % больных – при вдыхании 15% O₂ .
Таким образом, в ходе анализа результатов гипоксического теста у пациентов с бронхиальной астмой в разное время суток, выявлены суточные колебания чувствительности к гипоксии и ее переносимости. Наибольшая адаптационная способность организма к гипоксии отмечалась в утренние часы: развитие субкомпенсированной гипоксии происходило при меньшей концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси.
В дневное время суток снижалась переносимость гипоксии и повышалась чувствительность к ней. Наиболее неблагоприятным для гипокситерапии оказалось вечернее время суток: у всех больных достоверно снижалась переносимость гипоксии. При этом тренирующим действием на организм больных обладали гипоксические газовые смеси с большим содержанием кислорода, чем в утреннее и дневное время суток. Эта закономерность, по-видимому, объясняется усилением тонуса парасимпатической нервной системы и снижением содержания глюкокортикостероидов в вечернее время, а также ухудшением бронхиальной проходимости.
Индивидуальный режим гипокситерапии
По результатам проведенного гипоксического теста пациентам с бронхиальной астмой был назначен индивидуальный режим интервальной нормобарической гипокситерапии. После проведения гипокситерапии наступило клиническое улучшение, проявившееся в урежении обострений, улучшении общего самочувствия, повышении физической и умственной работоспособности и переносимости физической нагрузки, снижении утомляемости.
Авторы описали снижение доз базисных препаратов: глюкокортикоидов и бронходилататоров. Они также отметили улучшение бронхиальной проходимости. В утренней группе жизненная ёмкость лёгких выросла на 1,80±0,01%, объём форсированного выдоха за секунду — на 4,4±0,2%. Пиковая скорость выдоха увеличилась на 7,6±0,2%. Проходимость на уровне крупных, средних и мелких бронхов выросла в среднем на 6,8±0,02%. Изменения дневной группы приблизились к утренней.
Пикфлоумониторинг показал значимый рост скорости выдоха от первого к последнему сеансу: с 51,5±1,4% должной величины до 65,2±1,2% (p<0,05). Суточный размах PEF уменьшился с 1,03±0,01 до 0,13±0,02 л/с. Авторы связали это с уменьшением обструкции в утренней и дневной группах. В вечерней группе изменения бронхиальной проходимости были недостоверными.
Изменения вентиляции
После нормобарической гипокситерапии у пациентов всех групп отмечалось статистически значимое увеличение минутного и дыхательного объемов, способствующее уменьшению функционально мертвого пространства и улучшению диффузии и газообмена в легких.
Значимым результатом курса гипокситерапии явилось существенное увеличение напряжения кислорода в артериальной крови у всех пациентов: в утренней и дневной группах PaO₂ возросло до 100,3±1,0 мм рт. ст., в вечерней группе – до 91,6±1,0 мм рт. ст. (табл. 1).
Таблица 1 содержит показатели дыхания, газообмена, кровообращения и дыхательной функции крови после ИГТ в разное время суток (M±m). Она доступна на страницах 4–5 PDF. Обозначения относительно показателей до курса: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001.
Авторы описали более экономичные и эффективные дыхание и кровообращение. Кислородный эффект дыхательного цикла и кислородный пульс увеличились. Вентиляционный эффект дыхательного и сердечного циклов уменьшился у всех обследованных. В утренней группе изменения были в среднем на 1,9% выше, чем в вечерней.
Транспорт кислорода и тканевая утилизация
У пациентов утренней группы статистически значимо увеличилась доля альвеолярной вентиляции в минутном объеме дыхания, что способствовало улучшению дыхательной функции крови. После гипокситерапии у больных дневной группы возросло содержание кислорода в артериальной крови, хотя минутный и ударный объемы кровообращения достоверно не изменились. Улучшение диффузионных процессов привело к увеличению артериовенозной разницы, что явилось показателем уменьшения степени тканевой гипоксии у пациентов с бронхиальной астмой. Повышение скорости потребления кислорода было более существенным в утренней (на 58,42±1,22 мл/мин) и дневной (на 55,21±1,12 мл/мин) группах. При этом в вечерней группе потребление кислорода возросло лишь на 22,31±0,28 мл/мин.
Скорость транспорта кислорода артериальной кровью статистически значимо увеличилась. Однако скорость поступления кислорода в лёгкие и альвеолы не изменилась.
В настоящее время в патогенезе бронхиальной астмы ключевая роль отводится оксидативному стрессу, характеризующемуся образованием свободных радикалов кислорода в бронхиальном дереве. Нейтрофилы, расположенные в бронхах и легких, активированные различными раздражителями, служат местом синтеза свободных радикалов, вызывая перекисное окисление липидов мембран бронхолегочной системы. Нормобарическая гипокситерапия способствовала достоверному уменьшению содержания малонового диальдегида (до 51,34±1,22 мкмоль/л), что свидетельствовало об уменьшении свободнорадикального окисления липидов. Следует отметить, что в контрольной группе статистически значимых изменений выявлено не было (табл. 2).
Таблица 2: состояние оксидантной и антиоксидантной систем после гипокситерапии и в контроле (M±m). Она доступна на странице 6 PDF. Обозначение *** указывает на p<0,001 относительно показателей до ИГТ.
Адаптация к гипоксии достоверно увеличила степень антиоксидантной защиты организма, о чем свидетельствовало усиление активности глютатионпероксидазы и супероксиддисмутазы во всех группах обследуемых, в результате чего повысилась сопротивляемость клеток к повреждающим факторам и усилились протекторные свойства мембран бронхолегочной системы. Курс нормобарической гипокситерапии способствовал улучшению диффузии и перфузии в легочной ткани, снижению деструкции мембран в липидных и белковых структурах бронхолегочной системы. Эти изменения привели к улучшению бронхиальной проходимости и клинического течения бронхиальной астмы.
Заключение
Полученные результаты показали, что утренние сеансы гипокситерапии обладают наибольшим тренирующим воздействием на организм больных: ответ функциональной системы дыхания и кислородного режима организма в утренние часы был максимально выраженным. Утренние сеансы гипокситерапии пациенты переносили намного легче, клиническое улучшение наступало быстрее, что нашло подтверждение на втором этапе гипоксического теста.
Гипокситерапия в вечернее время оказывала также адаптивное действие на организм больных и улучшала функциональную систему дыхания. Однако изменения организма при адаптации к гипоксии в вечернее время были не столь значимыми. Снижение адаптационных возможностей организма к гипоксии в вечернее время диктовало необходимость перевода части больных (15 %) в утреннюю группу.
По результатам анализа авторы считают наиболее эффективными утренние курсы. Несмотря на индивидуальный подбор смесей с учётом хронотипа, утром адаптационные механизмы проявлялись наиболее выраженно. Поэтому авторы предложили дополнить рекомендации и проводить курсы в утренние и дневные часы, с 8 до 15 ч. Это рекомендация авторов исследования, а не универсальное расписание лечения.
По заключению авторов, короткие гипоксические интервалы создают условия для адаптации, прежде чем развивается повреждающее действие гипоксии. Они связывают эффект с бронхиальной проходимостью, вентиляцией, кровообращением и дыхательной функцией крови. Также они указывают на уменьшение перекисного окисления липидов и активацию антиоксидантной системы.
Авторы описали улучшение бронхиальной проходимости, клинического течения астмы и общего состояния. Они также отметили снижение порога чувствительности рецепторов слизистой бронхов к ацетилхолину без клинических проявлений бронхообструкции. Это они трактовали как тренирующее воздействие на вегетативную иннервацию бронхов.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Таблицы и иллюстрации оригинала
Краткие результаты приведены в начале страницы. Полные наборы показателей, исследовательские протоколы и графики доступны в исходном PDF.
Таблица 1 — функциональные показатели
Таблица 2 — оксидантная и антиоксидантная системы
Обсуждение хронотипов и заключение
Литература
Источники 1–10
1. Global Initiative for Asthma. GINA report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016. URL: http://www.ginaasthma.org (дата обращения: 23.09.2016).
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет; 2017. 160.
3. Мадиева Л.С., Мамашалиева С.Б., Бакирова Р.Е., Муравлёва Л.Е., Ибраева Л.К. Некоторые аспекты патогенеза бронхиальной астмы: обзор литературы. Современные проблемы науки и образования. 2020; 2. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=2961 (дата обращения: 22.04.2021).
4. Murrison L.B., Brandt E.B., Myers J.B., Hershey G.K.K. Environmental exposures and mechanisms in allergy and asthma development. Clin. Invest. 2019; 129 (4): 1504–1515.
5. Lioyd C.M. Development of allergic immunity in early life. Immunol Rev. 2017; 278 (1): 101–115.
6. Martinez F.D. The state of asthma research: considerable advances but still a long way to go. Respir. Crit. Care Med. 2019; 199 (4): 397–399.
7. Kwong C.G. Phenotypes of wheezing and asthma in preschool children. Allergy Clin. Immunol. 2019; 19 (2): 148–153.
8. Mikes O., Vrbova M., Klanova J. Early-life exposure to household chemicals and wheezing in children. Sci. Total. Environ. 2019; 663: 418–425.
9. Миненкова Т.А., Веденьева М.О., Симкина А.В. Клинические особенности бронхиальной астмы у детей. Международный студенческий научный вестник. 2018; 6. URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=19352 (дата обращения: 22.04.2021).
10. Назарова Е.В., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Алгоритм оценки контроля бронхиальной астмы. Российский аллергологический журнал. 2011; 2: 18.
Источники 11–17
11. Pawankar R. Allergic diseases and asthma a global public health concern and a call to action. World Allergy Organization Journal. 2014; 1 (7): 12.
12. Sachin N. Baxi, Wanda Phipatanakul. The Role of Allergen Exposure and Avoidance in Asthma. Adolesc. Med. State Art Rev. 2010; 21 (1): 57.
13. Victor E. Ortega. Asthma. MSD Manuals. 2019: 14–28.
14. Колчинская А.3., Цыганова Т.Н., Остапенко Л.А. Нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка в медицине и спорте. М.: Медицина; 2003. 250.
15. Борукаева И.Х., Шаваева Ф.В., Шхагумов К.Ю., Биногерова З.Х. Интервальная гипоксическая тренировка и энтеральная оксигенотерапия в лечении детей с бронхиальной астмой. Современные проблемы науки и образования. 2018; 2. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=27558 (дата обращения: 25.04.2021).
16. Борукаева И.Х., Абазова З.Х., Иванов А.Б., Шхагумов К.Ю. Интервальная гипокситерапия и энтеральная оксигенотерапия в реабилитации пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2019; 2: 27–32.
17. Pearce N., Ait-Khaled N., Beasley R. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax. 2007; 62: 758–766.
Источники 18–25
18. Weiler J.M., Anderson S.D., Randolph C. Pathogenesis, prevalence, diagnosis, and management of exercise induced bronchoconstriction: a practice parameter. Joint Task Force of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; the American College of Allergy, Asthma and Immunology and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: 1–47.
19. Бродская О.Н. Бронхиальная астма с частыми обострениями: факторы риска и меры профилактики. Практическая пульмонология. 2016; 3: 11–12. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=27686072 (дата обращения: 15.10.2018).
20. Исламова Д.А. Лечебная физкультура как элемент лечения и профилактики бронхиальной астмы. Вопросы науки и образования. 2017; 1: 107–109. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=29238361 (дата обращения: 20.01.2019).
21. Хабибуллаева Р.Р., Бочкарева А.В. Профилактика бронхиальной астмы. Вестник современных исследований. 2017; 6–1 (9): 45–47. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=29409551 (дата обращения: 10.02.2019).
22. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. Вопросы медицинской химии. 1987; 8: 118–122.
23. Меин В.М. Простой и специфический метод определения глютатионпероксидазы в эритроцитах. Лабораторное дело. 1986; 12: 724–727.
24. Путилов А.А. «Совы», «жаворонки» и другие. О наших внутренних часах и их влиянии на здоровье и характер. М.: Совершенство; Новосибирск: Изд-во НГУ; 1997. 264.
25. Московченко О.Н. Практикум по основам валеологии: учебное пособие. Красноярск: КГТУ; 1999. 228.
Технология и практика
Как устроена аппаратная процедура? Подробнее о режимах IHHT и биологической обратной связи.
О IHHT в клинической практике и восстановлении рассказывает раздел «Применение».