Гипоксия-гипероксия у пожилых изучалась в плацебо-контролируемом исследовании с 20 добровольцами. Дозирование подбирали по церебральной оксиметрии; оценивали переносимость и биомаркеры адаптации.
Примечание редакции. Использован аппарат OXYTERRA PRO. Исследование I фазы оценивает прежде всего безопасность и биологический ответ у добровольцев. Небольшая выборка не позволяет исключить редкие осложнения или переносить результаты на пациентов высокого риска. Ниже размещена редакционная текстовая версия русскоязычной статьи. Большие таблицы и графики сохранены в исходном PDF; на странице приведены краткие результаты и ссылки на нужные страницы оригинала. Это научный материал, не инструкция по лечению.
Кратко о публикации
- 20 пожилых добровольцев распределены в группу гипоксии-гипероксии и контрольную группу, по 10 участников.
- Интенсивность гипоксии подбирали индивидуально по данным NIRS-мониторинга церебральной оксигенации.
- Авторы сообщают о переносимости протокола и изменениях биомаркеров адаптации; клинические исходы хирургического лечения эта работа не доказывает.
Гипоксия-гипероксия у пожилых: данные публикации
Введение
Периоперационная органная дисфункция остается одной из ведущих причин неблагоприятных исходов хирургического лечения, особенно у пациентов пожилого возраста. При этом доля пациентов пожилого возраста, подвергающихся хирургическим вмешательствам под общей анестезией, растет в связи с глобальным старением населения. В развитых странах примерно каждый третий хирургический пациент сейчас старше 65 лет, а к 2060 г. Это количество может даже удвоиться [1]. Одно из ведущих осложнений в этой когорте — послеоперационная когнитивная дисфункция.
Когнитивные нарушения и изменения когнитивного статуса до и после операции объединяют общим понятием. Для них рекомендован термин «периоперационные нейрокогнитивные расстройства» (ПОНКР) [2]. ПОНКР включают послеоперационный делирий, замедленное нейрокогнитивное восстановление и послеоперационное нейрокогнитивное расстройство [3, 4].
В настоящее время арсенал эффективных методов профилактики ПОНКР чрезвычайно ограничен, актуальным является поиск новых органопротективных технологий.
Концепция прекондиционирования, основанная на повышении устойчивости тканей к повреждению под действием субпороговых стрессорных стимулов, подробно изучена в экспериментальных и клинических исследованиях [5–8]. Один из его вариантов — гипоксическое прекондиционирование — подробно исследован, показал многообещающие результаты. Однако так и не был транслирован в клиническую практику из-за низкой реализуемости исследованных протоколов его проведения [9, 10].
Чередование гипоксии и гипероксии
Современная модификация метода — интервальная гипоксия-гипероксия (ИГГ). В ходе процедуры чередуются периоды гипоксии и гипероксии. В экспериментальных исследованиях показано, что ИГГ активирует факторы транскрипции и антиоксидантные системы, формируя органопротективный фенотип [11–13]. При этом метод потенциально может быть реализован в короткие сроки, что делает его перспективным для клинического применения в рамках стратегий преабилитации [14].
Ключевой нерешенной проблемой остается отсутствие убедительных подходов к персонификации такой подготовки c учетом целевых органов-мишеней. Фиксированные режимы ИГГ не учитывают индивидуальный физиологический ответ на гипоксию. Результаты клинических исследований при этом противоречивы [15]. Безопасный персонализированный режим ИГГ представляет научный и практический интерес. Это обосновывает необходимость исследования.
Церебральная тканевая оксиметрия в параинфракрасном спектре (NIRS) чувствительно отражает баланс доставки и потребления кислорода. В хирургии её широко применяют для профилактики неврологических осложнений. Показано, что снижение церебральной тканевой сатурации (SctO₂ ) на 20 % от исходного уровня ассоциировано с развитием ПОНКР [16, 17]. Авторы предположили, что управляемое снижение SctO₂ на 20 % может запускать адаптационные механизмы. Снижение относительно исходного уровня ограничивали по времени. Ожидалось, что это поможет формированию органопротективного фенотипа.
Цель исследования
Оценить безопасность, переносимость и биомаркерные признаки индукции адаптационного ответа при проведении сеансов ИГГ, персонифицированных по показателю NIRS.
Материалы и методы
Проспективное простое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было проведено на базе научно-исследовательского института кардиологии — филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук». Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 280 от 21.05.2025) и проспективно зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT07018895). Исследование проводилось с полным соблюдением руководящих принципов Надлежащей клинической практики Международного совета по гармонизации (ICH-GCP), принципов Хельсинкской декларации, а также применимого национального законодательства. Все участники подписали письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Представители целевой популяции не привлекались к разработке дизайна исследования, выбору исходов, подготовке информационных материалов и планированию проведения исследования.
После начала исследования изменения в утвержденный протокол, включая критерии отбора участников, процедуры вмешательства, исходы и план статистического анализа, не вносились. Полный протокол исследования может быть предоставлен корреспондирующим автором по обоснованному запросу. Отдельный документ, содержащий детальный план статистического анализа, не разрабатывался. Статистические методы были заранее определены в протоколе исследования и описаны в соответствующем разделе рукописи.
Критерии соответствия / отбор и исключение субъектов
В исследование включались добровольцы в возрасте от 60 до 74 лет при условии подписания информированного согласия. Критериями невключения являлись индекс коморбидности Чарлсон более 3 баллов (1 балл и более при оценке по любой из рубрик шкалы, кроме фактора «возраст», также считался критерием исключения), состояния, ассоциированные с хронической гипоксией или гипероксией, а также наличие хронического заболевания в стадии обострения или декомпенсации. Возраст 60–74 года выбрали с учётом предполагаемого применения метода у пожилых пациентов.
Речь идёт о преабилитации и органопротекции. Для этой популяции характерен повышенный риск периоперационной органной дисфункции и периоперационных нейрокогнитивных расстройств. Участники исключались из исследования в случае отзыва информированного согласия, невозможности снижения SctO₂ на 20 % от исходного уровня во время гипоксического теста, индивидуальной непереносимости сеансов ИГГ, а также при развитии неблагоприятных событий/осложнений во время процедуры (нарушение сознания, синкопальное состояние, аритмия или другое угрожающее состояние).
Набор участников, рандомизация, ослепление
Набор и распределение добровольцев
Добровольцев набирали через объявления в аффилированных социальных сетях и в зонах общего доступа Томского национального исследовательского медицинского центра. Первичный осмотр проводил терапевт исследовательской группы. Он оценивал объективный статус, медицинскую документацию и результаты лабораторных исследований крови. Заключение о соответствии критериям включения принималось только после комплексной оценки состояния здоровья.
В группу ИГГ (n = 10) или контрольную группу (n = 10) 20 субъектов были рандомизированы методом блочной рандомизации с использованием онлайн-сервиса Sealed Envelope (https://www.sealedenvelope.com/) независимым исследователем, не участвующим в проведении процедур. Рандомизационные коды помещали в последовательно пронумерованные непрозрачные конверты, номера которых фиксировали в индивидуальной регистрационной карте. Конверт вскрывали непосредственно перед первым сеансом.
В исследовании применялось простое ослепление. Участники, исследователи и специалисты, участвующие в интерпретации результатов, не знали о характере вмешательства. Сеансы ИГГ и плацебо-процедуры проводились с использованием одного и того же оборудования. Исследователь, выполнявший процедуры, оставался незаслепленным для обеспечения протокола исследования. Для определения распределения по группам он же вскрывал конверты непосредственно перед началом сеанса и обеспечивал маскировку настроек оборудования. Исследователи, оценивавшие биомаркеры, не были информированы о групповой принадлежности образца.
Методика проведения гипоксической пробы, сеансов интервальной гипоксии-гипероксии и плацебо-процедур
Расписание сеансов и персонализация
Испытуемые основной группы проходили ИГГ 1 раз в день по 45 мин. Курс длился 3 дня и включал 3 сеанса. Участники контрольной группы проходили плацебо-процедуры атмосферным воздухом в аналогичном режиме. Методику персонализировали по динамике SctO₂ . Показана корреляционная связь продолжительного (более 20 мин) интраоперационного снижения SctO₂ на 20 % от исходного значения с развитием ПОНКР. Гипоксическую фазу каждого цикла ИГГ проводили таким образом, чтобы SctO₂ снижался на 20 % от исходного уровня. Суммарная продолжительность церебральной десатурации за один сеанс составляла 30 мин.
Сеансы ИГГ и плацебо-процедуры проводили врачи-исследователи, анестезиологи-реаниматологи. Использовали прибор OXYTERRA PRO (ООО «Окситерра», Россия). Он формирует газовоздушную смесь с фракцией вдыхаемого кислорода (FiO₂) 7–16 % при гипоксии. В фазе гипероксии FiO₂ составляет 30 %. Максимальный поток доставляемой газовоздушной смеси составлял 25 л/мин.
Перед первым сеансом ИГГ каждый испытуемый проходил гипоксический тест. Определяли индивидуальную FiO₂, при которой SctO₂ снижалась на 20 % от исходной. Положение тела (лежа на спине с фиксированной к лицу ороназальной анестезиологической маской) и мониторинг (NIRS, периферическая капиллярная сатурация [SpO₂ ], электрокардиограмма, частота сердечных сокращений [HR], артериальное давление, частота дыхания [RR], концентрация углекислого газа в конце выдоха [etCO₂ ], минутный объем дыхания) были одинаковы при проведении гипоксического теста, сеансов ИГГ и плацебо-процедур.
Гипоксическая проба и целевая сатурация
При гипоксическом тесте контур прибора заполнялся нормоксической смесью, далее осуществлялось ступенчатое снижение FiO₂ (начиная с 12 % со ступенью 0,5 % и продолжительностью каждой ступени 3 мин) до снижения SctO₂ на 20 % от исходной величины. После этого проводилась гипероксия в течение 2 мин и гипоксический тест завершался. Субъектам контрольной группы вместо гипоксического теста проводилась ингаляция атмосферного воздуха в течение 6 мин с использованием прибора OXYTERRA PRO.
При сеансах ИГГ контур прибора заполнялся нормоксической смесью, пациента подключали к контуру. После этого FiO₂ снижалась до индивидуально выявленного значения, обеспечивающего снижение SctO₂ на 20 % от исходного уровня. Гипоксическую фазу поддерживали 6 мин. Затем включали гипероксию с FiO₂ 30 % на 3 мин. Гипоксическая и гипероксическая фазы чередовались в течение 45 мин, что соответствовало пяти полным циклам гипоксии-гипероксии. В ходе каждой гипоксической фазы при необходимости FiO₂ корректировали для поддержания SctO₂ в целевом диапазоне.
Алгоритм плацебо-процедур был аналогичным. Однако весь сеанс участники дышали атмосферным воздухом (FiO₂ = 21 %).
Во время каждой процедуры проводили систематический активный сбор данных о нежелательных явлениях. Наряду с активным опросом участников о субъективных ощущениях выполняли клиническое наблюдение и мониторинг жизненно важных функций, включая электрокардиограмму, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, SpO₂, SctO₂, частоту дыхания и etCO₂. К заранее определенным нежелательным явлениям относили нарушение сознания, синкопальное состояние и аритмию.
Контроль соблюдения протокола
Приверженность участников к протоколу вмешательства контролировали путем непосредственного наблюдения врачей-исследователей, проводивших процедуры. Прохождение каждого сеанса, выполнение всех предусмотренных этапов процедуры и любые отклонения от протокола фиксировали в исследовательской документации.
Исходы
Композитная первичная конечная точка безопасности включала:
Частоту индивидуальной непереносимости (характеризуется как субъективный дискомфорт, не позволяющий субъекту исследования продолжить сеанс ИГГ); частоту наступления серьезных нежелательных явлений или осложнений сеансов ИГГ (нарушение сознания, синкопальное состояние, аритмия, развитие другого угрожающего состояния).
Вторичные показатели (безопасности/эффективности):
Динамика величины FiO₂ , необходимой для снижения SctO₂ на 20 % от исходного уровня в ходе сеансов ИГГ.
Межгрупповые различия в динамике показателей, мониторируемых в ходе сеансов ИГГ и плацебопроцедур (SctO₂ , SpO₂ , среднее артериальное давление [MAP]), частота сердечных сокращений [HR], частота дыхания [RR], концентрация углекислого газа в конце выдоха [etCO₂ ]). При сеансах ИГГ показатели фиксировали исходно и за 10 с до переключения режима дозирования кислорода, при плацебо-процедурах — в соответствующее время (исходно, через 6, 9, 15, 18, 24, 27, 33, 36, 42 и 45 мин после начала).
Поисковые биомаркеры:
Межгрупповые различия в динамике биомаркеров, характеризующих формирование органопротективного фенотипа (α-субъединицы индуцируемого гипоксией фактора транскрипции 1 [HIF-1α], ядерного фактора каппа-B [NF-κB] и ядерного фактора эритроидного происхождения [Nrf2], определяемых до первого, после третьего и через 24 ч после третьего сеанса ИГГ/плацебо-процедуры в сыворотке крови).
Показатели антиоксидантного ответа
Межгрупповые различия в динамике биомаркеров, характеризующих активность антиоксидантных систем (каталазы [CAT], восстановленного глутатион [GSH] и общей супероксиддисмутазы [T-SOD], определяемых до первого, после третьего и через 24 ч после третьего сеанса ИГГ/плацебо-процедуры в сыворотке крови).
Статистический анализ
Расчет размера выборки
Формальный расчет размера выборки не проводился, поскольку исследование носило пилотный характер и было направлено преимущественно на оценку безопасности и переносимости вмешательства. В соответствии с принципами ICH E8 и ICH E9 в ранних клинических исследованиях размер выборки может определяться задачами исследования, а не расчетом статистической мощности для подтверждения эффективности. В настоящем исследовании в каждую группу было включено по 10 участников, что было признано достаточным для предварительной оценки безопасности вмешательства и получения данных, необходимых для планирования последующих исследований.
Статистическая обработка данных
Статистический анализ и визуализацию результатов проводили с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics v.27 (IBM Corp., США) и Rstudio v.2025.09.2 + 418 (Posit Software, США).
Проверку нормальности распределения количественных показателей выполняли с помощью критерия Шапиро—Уилка. Данные с нормальным распределением описывали как M ± SD, при ненормальном — Me (Q1; Q3). Исходную сопоставимость групп оценивали по стандартизованной разности средних (SMD). Дополнительную корректировку анализа с учетом выявленного после рандомизации дисбаланса исходных характеристик не проводили, поскольку при малом объеме выборки дисбаланс может носить случайный характер, а наблюдавшиеся различия не были расценены как клинически значимые и не являлись основанием для изменения заранее запланированного плана статистического анализа.
Сравнение категориальных показателей
Номинальные показатели сравнивали с χ²-критерием Пирсона или точным критерием Фишера. Величину эффекта представляли как относительный риск (RR) с 95%-м доверительным интервалом (95% ДИ).
Продольные повторные измерения биомаркеров и перипроцедуральных показателей анализировали с помощью смешанных моделей со случайным интерцептом для пациента, включавших фиксированные эффекты группы, времени и их взаимодействия. Для перипроцедуральных показателей временную структуру задавали номером сеанса и эпохой (или циклом для FiO₂ ); в обеих группах фазы внутри сеанса агрегировали в соответствующие эпохи. При анализе биомаркеров фактором времени служили точки T1–T3.
Для MAP, HR, RR, NIRS, etCO₂ , FiO₂ , HIF-1α, CAT и GSH использовались линейные смешанные модели с логарифмически преобразованной зависимой переменной, для T-SOD — логнормальная смешанная модель, для Nrf2 и NF-κB — обобщенные линейные смешанные модели с гамма-распределением и логарифмической функцией связи, для SpO₂ — обобщенная смешанная β-модель для пропорциональных данных.
Оценки уровней и межгрупповых различий получали из EMM и их контрастов с 95% ДИ. Коэффициенты β интерпретировали по шкале линейного предиктора; в лог-моделях дополнительно представляли как относительное изменение (%) после обратного преобразования. Для SpO₂ эффекты выражали разностью EMM в процентных пунктах.
Уровень статистической значимости принимался равным p < 0,05.
Результаты
С 3 июля по 29 августа 2025 г. из 45 оцененных для включения в исследование субъектов были отобраны 21. Один пациент отказался от участия в исследовании, таким образом, 20 пациентов были включены в исследование и распределены на две равные группы. Блоксхема рандомизации представлена на рис. 1.
Группы были не сбалансированы по ряду клиникодемографических и лабораторных показателей. Однако дисбаланс был клинически не значим и не требовал введения ковариат при статистической обработке данных (табл. 1).
Композитная первичная конечная точка безопасности
Случаев индивидуальной непереносимости и серьезных нежелательных явлений в ходе сеансов ИГГ и плацебо-процедур в обеих группах не было. Все процедуры протекали без осложнений.
Нежелательные явления и переносимость процедур
В ходе сеансов ИГГ и плацебо-процедур были выявлены нежелательные явления. Однако они были клинически незначимы, не влияли на переносимость процедур и не препятствовали дальнейшему продолжению сеансов ИГГ и плацебо-процедур. Два (20 %) пациента из группы ИГГ и 3 (30 %) из контрольной пожаловались на дискомфорт от лицевой маски (RR = 0,667; 95% ДИ 0,14–3,17; p = 1), 4 (40 %) субъекта исследования из группы ИГГ не менее 1 раза засыпали во время гипоксических фаз сеансов ИГГ, чего не наблюдалось в контрольной группе во время плацебо-процедур (RR = 9; 95% ДИ 0,55–147; p = 0,087). Других субъективных ощущений или реакций, требующих изменения процедуры или прекращения участия в исследовании, не было.
Вторичные показатели (безопасности/эффективности)
Кислородная смесь в повторных сеансах
Различий FiO₂ между сеансами и циклами воздействия выявлено не было. В третьем и пятом циклах третьего сеанса ИГГ FiO₂ был ниже на 5,78 (95% ДИ 0,22–11; p = 0,042) и 6,91 % (95% ДИ 1,42–12,1; p = 0,015) соответственно по сравнению с базовым уровнем модели (табл. 2, рис. 2, А).
При переходе от исходного уровня к эпохе гипоксии снижение SctO₂ в группе ИГГ было на 27,2 % (95% ДИ 23,7–30,5; p < 0,001) больше, чем изменение в контрольной группе (рис. 2, B). Аналогичная закономерность отмечена для SpO₂ : уменьшение показателя в эпохе гипоксии в группе ИГГ превышало соответствующее изменение в контрольной группе на 26 п.п. (95% ДИ 22,9–29; p < 0,001), тогда как прирост SpO₂ при переходе к эпохе гипероксии был больше на 2,07 п.п. (95% ДИ 1,52–2,61; p < 0,001, рис. 2, C).
Снижение MAP при переходе к эпохам гипоксии и гипероксии наблюдалось в обеих группах и составляло 5,32 (95% ДИ 2,68–7,89; p < 0,001) и 6,37 % (95% ДИ 3,75–8,92; p < 0,001) соответственно, что отражает сходную динамику показателя независимо от принадлежности к группе (рис. 2, D). Переход к эпохе гипоксии сопровождался увеличением HR в группе ИГГ, превышающим соответствующее изменение в контрольной группе на 14,6 % (95% ДИ 6,3–23,6; p < 0,001).
В эпоху гипероксии снижение HR в группе ИГГ было выше на 7,32 % (95% ДИ 0,066–14; p = 0,048) по сравнению с изменением показателя в контрольной группе. Также на третий сеанс величина HR была на 15,2 % (95% ДИ 7,52–23,4; p < 0,001) выше по сравнению с первым сеансом (рис. 2, E).
Дыхательные показатели и углекислый газ
Уменьшение RR в эпоху гипероксии было на 19,4 % (95% ДИ 1,63–34; p = 0,034) больше изменения величины показателя в контрольной группе (рис. 2, F). Сходная картина отмечена для etCO₂ : снижение показателя в эпоху гипероксии в группе ИГГ было на 11,6 % (95% ДИ 2,85–19,6; p = 0,011) больше по сравнению с динамикой в контрольной группе (рис. 2, G).
Поисковые биомаркеры
Повышение уровня HIF-1α от T1 к T2 в группе ИГГ было на 143 % (95% ДИ 59,4–270; p < 0,001) больше изменения в контрольной группе. В интервале T1–T3 разница динамики составляла 97,3 % (95% ДИ 29,6–200; p = 0,002, рис. 2, H). Повышение величины Nrf2 от T1 к T2 в группе ИГГ было на 18,2 % (95% ДИ 11,8–24,4; p < 0,001) больше, чем в контрольной группе.
В интервале T1–T3 разница динамики составляла 7,86 % (95% ДИ 2,24–13,8; p = 0,006, рис. 2, I). Повышение активности CAT в группе ИГГ от T1 к T3 на 24,3 % (95% ДИ 9,41– 41,2; p = 0,001) превышало соответствующее изменение в контрольной группе (рис. 2, J).
Показатели без межгрупповых различий
Динамика NF-κB, GSH и активности T-SOD была сопоставимой в обеих группах, межгрупповые различия изменения величины показателей отсутствовали на всех этапах наблюдения (рис. 2, K–M).
Обсуждение
В данном пилотном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании I фазы у 20 пожилых добровольцев продемонстрирована переносимость персонифицированного по NIRS протокола ИГГ и получены предварительные данные о биологическом ответе на вмешательство, включающем перипроцедурные физиологические изменения и динамику суррогатных биомаркеров адаптации.
Отсутствие случаев индивидуальной непереносимости, нежелательных явлений и осложнений во время процедур подтверждает переносимость выбранной модальности ИГГ в условиях контролируемого мониторинга. Нежелательные субъективные ощущения носили легкий и транзиторный характер и не требовали прекращения участия в исследовании. Это согласуется с результатами исследований, посвященных ИГГ у гериатрических пациентов [18–20]. Эти данные важны в контексте поиска органопротективных технологий преабилитации у пациентов пожилого возраста, для которых риск развития ПОНКР в послеоперационный период остается высоким.
Безопасность также подтверждена динамикой показателей витальных функций: гипоксия была связана со снижением NIRS до целевых значений, снижением SpO₂ , компенсаторным повышением HR и не приводила к повышению MAP. При этом повышение HR не было чрезмерным и не несло потенциальных рисков. Это демонстрирует возможность управляемого воздействия на церебральный кислородный баланс без значимых системных гемодинамических сдвигов и подтверждает безопасность персонализации ИГГ по показателю NIRS [16, 21]. Физиологический ответ организма оставался в пределах клинически безопасных значений, что согласуется с концепцией управляемого, дозированного прекондиционирующего стимула.
Роль церебральной оксиметрии
Для индивидуального подбора уровня гипоксии исследователи использовали NIRS как физиологический «навигационный» инструмент. В отличие от фиксированных режимов ИГГ, подход с титрованием FiO₂ до заданного относительного исходного уровня снижения SctO₂ потенциально позволяет уменьшить межиндивидуальную вариабельность ответа на гипоксию и повысить предсказуемость воздействия, что особенно актуально для пожилых людей с различной исходной цереброваскулярной реактивностью и резервами доставки кислорода. NIRS-ориентированный подход также позволяет сконцентрироваться на целевых органах-мишенях, что в контексте данной работы важно для разработки технологий предотвращения ПОНКР в популяциях высокого риска.
Одновременно следует учитывать ограничения самой методики NIRS (вклад внечерепных тканей, зависимость от анатомических и технических факторов и др.). Это требует строгой стандартизации методологии и протокола регистрации, особенно при переносе методики в клиническую практику.
Последовательного снижения требуемой FiO₂ выявлено не было. Однако отдельные фазы гипоксии при третьем сеансе ИГГ продемонстрировали более низкие значения показателя. Это может характеризовать запуск адаптационных механизмов и формирование адаптационного ответа на повторные экспозиции стрессового стимула, что согласуется с литературными данными [11, 12].
Важным результатом исследования является динамика биомаркеров, отражающих формирование органопротективного и антиоксидантного ответа. Одновременное увеличение экспрессии HIF-1α и Nrf2, а также активности CAT при отсутствии активации NF-κB указывает на формирование адаптационного цитопротективного фенотипа, а не классического оксидативного или воспалительного ответа. Такой профиль согласуется с концепцией hyperoxic-hypoxic paradox, согласно которой чередование гипоксии и гипероксии запускает адаптационные клеточные механизмы, не приводя к провоспалительному ответу. Активация осей HIF-1α и Nrf2, вероятно, лежит в основе формирования органопротективного фенотипа, характеризующегося повышенной метаболической гибкостью и усиленной антиоксидантной защитой [11–13].
При этом опубликованные в последние годы данные о лабораторных эффектах ИГГ остаются неоднородными. В работе Ляминой Н.П. и соавт. персонифицированная ИГГ сопровождалась схожей динамикой HIF-1. Это указывает на воспроизводимость результатов нашей работы [20].
Сопоставление с другими исследованиями
В исследовании Mandel I.A. et al. гипоксически-гипероксическое прекондиционирование у кардиохирургических пациентов сопровождалось менее выраженным снижением концентрации нитратов к концу операции и большей стабилизацией метаболитов оксида азота в первые 24 ч. При этом эндотелин-1 и метаболиты NO рассматривались как маркеры, ассоциированные с послеоперационными осложнениями [22]. Эти данные дополняют полученные нами результаты и позволяют предположить, что протективный эффект ИГГ может реализовываться не только через активацию HIF-1α/ Nrf2 и антиоксидантных систем, но и через ограничение повреждения эндотелия.
Z.O. Serebrovska et al. описали повышение ряда циркулирующих маркеров, интерпретированных как возможные триггеры адаптационного ответа у здоровых пожилых лиц и пациентов с умеренными когнитивными нарушениями [23], тогда как T. Behrendt et al. В своем рандомизированном клиническом исследовании не выявили существенного влияния ИГГ на уровни мозгового нейротрофического фактора, интерлейкина-6 и С-реактивного белка после 6-недельного курса у гериатрических пациентов [24].
Такая вариабельность, вероятно, обусловлена различиями в клинических популяциях, длительности экспозиций, сочетании ИГГ с физической нагрузкой и выбранной панели биомаркеров, что подчеркивает необходимость осторожной интерпретации суррогатных лабораторных сигналов.
Ограничения исследования
Результаты данного исследования следует интерпретировать с осторожностью. Это клиническое исследование I фазы включало только 20 пожилых добровольцев. Формальный расчёт статистической мощности для оценки эффективности не проводили. В связи с этим полученные данные не позволяют делать выводы о клинической эффективности персонифицированной ИГГ. Основными задачами исследования были предварительная оценка безопасности и переносимости процедуры, описание физиологического ответа и динамики суррогатных биомаркеров. Дополнительными ограничениями являются включение относительно сохранных пожилых добровольцев без острой хирургической патологии, короткий период наблюдения, отсутствие оценки послеоперационных клинических исходов, включая ПОНКР, а также поисковый характер биомаркерной панели.
Следовательно, изменения HIF-1α, Nrf2 и активности каталазы — суррогатные признаки адаптационного ответа. Их необходимо подтвердить в более крупных клинических исследованиях у пациентов высокого периоперационного риска.
Заключение
Персонифицированные, по данным NIRS, сеансы ИГГ с целевым снижением SctO₂ на 20 % от исходного уровня у пожилых добровольцев продемонстрировали хороший профиль безопасности и были ассоциированы с формированием адаптационного ответа. Наблюдаемые физиологические реакции и динамика биомаркеров указывают на индукцию стресс-адаптивных и антиоксидантных механизмов. Результаты обосновывают дальнейшие исследования у пациентов высокого риска. В них необходима оценка клинически значимых показателей, включая ПОНКР.
Таблицы и иллюстрации оригинала
Краткие результаты приведены в начале страницы. Полные наборы показателей, исследовательские протоколы и графики доступны в исходном PDF.
Исходные характеристики участников — таблица 1, страница 7
Переносимость и нежелательные явления — страница 8
Динамика оксигенации и биомаркеров — страницы 9–10
Технология и применение
Индивидуальные параметры и наблюдение за ответом организма — важные части протокола. Принцип IHHT разобран на странице чередования гипоксии и гипероксии. Режимы и управление процедурой представлены в описании OXYTERRA RS.
Литература
Источники 1–7
1. Canales C., Wann L., Blitz J., et al. The older adult surgical patient: a review of optimization and gaps in clinical practice. Perioper Med (Lond). 2025; 14(1): 104. DOI: 10.1186/s13741-025-00593-x
2. Evered L., Silbert B., Knopman D.S., et al. Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery-2018. Br J Anaesth. 2018; 121(5): 1005–12. DOI: 10.1016/j.bja.2017.11.087
3. Conrad C., Eltzschig H.K. Disease Mechanisms of Perioperative Organ Injury. Anesth Analg. 2020; 131(6): 1730–50. DOI: 10.1213/ANE.0000000000005191
4. Stanley M.E., Sellke F.W. Neurocognitive decline in cardiac surgery patients: What do we know? J Thorac Cardiovasc Surg. 2023; 166(2): 543–52. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2022.07.028
5. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А. и др. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование. Общая реаниматология. 2011; 7(6): 59. [Likhvantsev V.V., Moroz V.V., Grebenchikov O.A., et al. Ischemic and Pharmacological Preconditioning. General Reanimatology. 2011; 7(6): 59. (In Russ)] DOI: 10.15360/1813-9779-2011-6-59
6. Menting T.P., Wever K.E., Ozdemir-van Brunschot D.M., et al. Ischaemic preconditioning for the reduction of renal ischaemia reperfusion injury. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 3(3): CD010777. DOI: 10.1002/14651858.CD010777.pub2
7. Moscarelli M., Angelini G.D., Emanueli C., et al. Remote ischemic preconditioning in isolated valve intervention. A pooled meta-analysis. Int J Cardiol. 2021; 324: 146–51. DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.10.020
Источники 8–13
8. Kabanov M.V., Nosov V.N., Galagudza M.M., et al. Reaction of young physically active men with early repolarization phenomena on a cycle of inhalations of a hypoxic gas mixture. Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2024; 39(3): 58–63. DOI: 10.29001/2073-8552-2024-39-3-58-63
9. Penna C., Comità S., Tullio F., et al. Challenges facing the clinical translation of cardioprotection: 35 years after the discovery of ischemic preconditioning. Vascul Pharmacol. 2022; 144: 106995. DOI: 10.1016/j.vph.2022.106995
10. Sprick J.D., Mallet R.T., Przyklenk K., et al. Ischaemic and hypoxic conditioning: potential for protection of vital organs. Exp Physiol. 2019; 104(3): 278– 94. DOI: 10.1113/EP087122
11. Burtscher J., Mallet R.T., Pialoux V., et al. Adaptive Responses to Hypoxia and/or Hyperoxia in Humans. Antioxid Redox Signal. 2022; 37(13–15): 887– 912. DOI: 10.1089/ars.2021.0280
12. Balestra C., Mrakic-Sposta S., Virgili F. Oxygen Variations-Insights into Hypoxia, Hyperoxia and Hyperbaric Hyperoxia — Is the Dose the Clue? Int J Mol Sci. 2023; 24(17): 13472. Published 2023 Aug 30. DOI: 10.3390/ijms241713472
13. Hadanny A., Efrati S. The Hyperoxic-Hypoxic Paradox. Biomolecules. 2020; 10(6): 958. Published 2020 Jun 25. DOI: 10.3390/biom10060958
Источники 14–19
14. Grant M.C., Crisafi C., Alvarez A., et al. Perioperative Care in Cardiac Surgery: A Joint Consensus Statement by the Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Cardiac Society, ERAS International Society, and The Society of Thoracic Surgeons (STS). Ann Thorac Surg. 2024; 117(4): 669–89. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2023.12.006
15. Lin Y., Yan J., Guo X., et al. Effects of Exercise Training Under Hypoxia Versus Normoxia on Cognitive Function in Clinical and Non-Clinical Populations: A Systematic Review and Meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil. 2024; 105(5): 975–87. DOI: 10.1016/j.apmr.2023.08.009
16. Vretzakis G., Georgopoulou S., Stamoulis K., et al. Cerebral oximetry in cardiac anesthesia. J Thorac Dis. 2014; 6 (Suppl. 1):S60–S69. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.10.22
17. Colak Z., Borojevic M., Bogovic A., et al. Influence of intraoperative cerebral oximetry monitoring on neurocognitive function after coronary artery bypass surgery: a randomized, prospective study. Eur J Cardiothorac Surg. 2015; 47(3): 447–54. DOI: 10.1093/ejcts/ezu193
18. Bayer U., Likar R., Pinter G., et al. Intermittent hypoxic-hyperoxic training on cognitive performance in geriatric patients. Alzheimers Dement (N Y). 2017; 3(1): 114–22. DOI: 10.1016/j.trci.2017.01.002
19. Behrendt T., Bielitzki R., Behrens M., et al. Effects of Intermittent Hypoxia-Hyperoxia Exposure Prior to Aerobic Cycling Exercise on Physical and Cognitive Performance in Geriatric Patients-A Randomized Controlled Trial. Front Physiol. 2022; 13: 899096. DOI: 10.3389/fphys.2022.899096
Источники 20–24
20. Lyamina N.P., Lyamina S.V., Skorobogatykh N.V., et al. Controlled hypoxia-hyperoxytherapy as a component of a targeted approach in the rehabilitation of patients with multimorbidity: a single-center, randomized, placebo-controlled, prospective study. Physical and Rehabilitation Medicine, Medical Rehabilitation. 2023; 5(4): 279–88. DOI: 10.36425/rehab608182
21. Sun Q., Wu W. Effect of near-infrared spectroscopy on postoperative delirium in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a systematic review and meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2024; 11: 1404210. DOI: 10.3389/fcvm.2024.1404210
22. Mandel I.A., Podoksenov Y.K., Mikheev S.L., et al. Endothelial Function and Hypoxic-Hyperoxic Preconditioning in Coronary Surgery with a Cardiopulmonary Bypass: Randomized Clinical Trial. Biomedicines. 2023; 11(4): 1044. DOI: 10.3390/biomedicines11041044
23. Serebrovska Z.O., Xi L., Tumanovska L.V., et al. Response of Circulating Inflammatory Markers to Intermittent Hypoxia-Hyperoxia Training in Healthy Elderly People and Patients with Mild Cognitive Impairment. Life (Basel). 2022; 12(3): 432. DOI: 10.3390/life12030432
24. Behrendt T., Quisilima J.I., Bielitzki R., et al. Brain-Derived neurotrophic factor and inflammatory biomarkers are unaffected by acute and chronic intermittent hypoxic-hyperoxic exposure in geriatric patients: a randomized controlled trial. Ann Med. 2024; 56(1): 2304650. DOI: 10.1080/07853890.2024.2304650