IHT при артериальной гипертензии изучали как дополнение к лечению мужчин. Авторы сопоставили артериальное давление и показатели вазомодулирующих эйкозаноидов после нормобарической гипокситерапии.
Примечание редакции. Исследование дополнительной терапии с небольшими подгруппами, не универсальная схема лечения гипертензии. Лабораторные изменения не равны доказанному снижению сердечно-сосудистой смертности. Оборудование OXYTERRA RS не исследовалось. Ниже размещена редакционная текстовая версия русскоязычной статьи. Большие таблицы и графики сохранены в исходном PDF; на странице приведены краткие результаты и ссылки на нужные страницы оригинала. Это научный материал, не инструкция по лечению.
Кратко о публикации
- Гипокситерапию получали 59 мужчин с гипертензией I–II степени; группу медикаментозного сравнения составили 35 мужчин.
- Отдельная группа здоровых мужчин использована для оценки исходных лабораторных показателей.
- Изучали артериальное давление, тромбоксан A₂ и простациклин; применялся аппарат «Био-Нова-204».
IHT при артериальной гипертензии: данные публикации
Известно о благоприятном влиянии интервальной нормобарической гипоксической терапии (ИНГТ) на сердечно-сосудистую систему. Это позволяет включить и использовать генетически запрограммированные механизмы, направленные на повышение неспецифической резистентности организма [1, 2]. Одним из возможных дополнительных немедикаментозных методов лечения артериальной гипертензии является повторное ежедневное воздействие легкой прерывистой гипоксии [3, 4]. Ранее были показаны триггерные эффекты транскрипционных факторов, индуцируемых гипоксией (HIF-1 и HIF-2), в результате чего создается саногенетическая основа для активации эндотелиальных клеток и гиперпродукции оксида азота [5-7]. Кроме того, гипоксическое воздействие изменяет баланс основных регуляторов сосудисто-тромбоцитарного гемостаза – производных арахидоновой кислоты, высвобождающиеся из тромбоцитов под влиянием фосфолипаз в условиях повышенной концентрации цитоплазматического кальция.
Вазомодулирующие свойства эйкозаноидов
В дальнейшем из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины (G2 и H2), из которых при участии тромбоксансинтетазы синтезируется мощный агрегирующий фактор – тромбоксан А2, а в сосудистой стенке под влиянием простациклинсинтетазы – основной дезагрегант простациклин (простагландин I2) [8]. Данные метаболиты арахидоновой кислоты обладают и вазомодулирующими свойствами, а дисбаланс между ключевыми эйкозаноидами в виде уменьшения влияния вазодилататоров (включая простациклин) и преобладания действия вазоконстрикторов играет первостепенную роль в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) [9].
В источниках литературы имеются сведения о половых различиях функциональной активности тромбоцитов, которые проявляются преобладанием гиперагрегации тромбоцитов у женщин по сравнению с мужчинами (на 66,7%), опосредованной эйкозаноидами [10, 11]. Очевидно, существуют различия и вазомодулирующих свойств тромбоксана А2 и простациклина у мужчин и женщин.
Таким образом, мы предположили, что повторное ежедневное применение гипокситерапии в сочетании с традиционным медикаментозным лечением может привести к снижению артериального давления (АД) у пациентов с гипертонией. Цель исследования
Оценка вазомодулирующих свойств интервальной нормобарической гипокситерапии, опосредованных эйкозаноидами, у мужчин с эссенциальной артериальной гипертензией. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Основную группу составили мужчины (средний возраст 45,2±9,3 лет) с верифицированным диагнозом артериальная гипертония I степени (систолическое АД в состоянии покоя 140-159 мм рт. ст., диастолическое АД 90-99 мм рт. ст.) (подгруппа 1, n=26) и II степени (систолическое АД 160-179 мм рт. ст., диастолическое АД 100- 109 мм рт. ст.) (подгруппа 2, n=33) согласно рекомендациям Российского Кардиологического Общества и Европейского Общества Кардиологов [12], исключая симптоматический характер АГ с помощью общепринятых клинических методов исследования.
Группа сравнения получала традиционную медикаментозную терапию. В подгруппе 3 было 15 мужчин с АГ I степени. В подгруппе 4 — 20 мужчин с АГ II степени. Набор участников проводился посредством скрининга на месте. Контрольную группу составили 16 здоровых мужчин того же возраста и пола без истории сердечно-сосудистых, эндокринных и/или метаболических заболеваний.
Группы по уровню артериального давления
Распределение больных по группам осуществляли по скринингу АД в течение трех последовательных визитов к врачу. Все участники ознакомились и подписали форму информированного согласия перед участием в исследовании. Критериями включения были: эссенциальная артериальная гипертензия I и II степени. Критерии невключения: сопутствующие заболевания, в том числе сердечно-сосудистые заболевания; сахарный диабет 1 или 2 типа; курение; ожирение II или III степени (измеренное по ИМТ), инфекционные заболевания, аутоиммунные заболевания, заболевания печени, почек, злокачественные заболевания.
Артериальное давление измеряли с помощью ртутного сфигмоманометра по стандартной методике. Из-за дневной и ночной вариабельности АД [13] в течение суток последовательно получали три записи. За АД принимали среднее второй и третьей записи.
Сеансы ИНГТ осуществляли в условиях лаборатории адаптационной медицины ФГБОУ ВО ДонГМУ Минздрава России на протяжении 10 дней с использованием установки для гипокситерапии “БИО-НОВА-204” (Россия). Ежедневный сеанс длился 60 мин с чередующимися друг за другом циклами в положении больного сидя. Каждый цикл начинался с 5 минут дыхания смесью с 10-12% кислорода. Затем пациент 5 минут дышал воздухом.
До начала гипокситерапии и по ее окончании из локтевой вены больного получали образцы венозной крови и помещали в вакутейнеры с ЭДТА. Образцы центрифугировали при 1000g в течение 10 минут при 4°C. Плазму разделяли на аликвоты и до анализа замораживали при -80°C. Тромбоксан А2 (TxA2) и простациклин (PGІ2) определяли в плазме иммуноферментным методом. Использовали наборы Assay designs (США). Результаты выражали в пг/мл.
Методы статистической обработки
Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 10 (StatSoft, Inc., США) методами вариационной и альтернативной статистики. Переменные с нормальным распределением выражали как среднее со стандартным отклонением, а при их сравнительном анализе использовали критерий Стьюдента для зависимых/не зависимых выборок. Переменные с ненормальным распределением были выражены как медианы с межквартильным диапазоном, сравнительный анализ осуществляли с помощью U-теста Манна-Уитни. Результаты и обсуждение
До выполнения сеансов ИНГТ пациенты обследованных групп отличались от контроля достоверно большими значениями систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (см. табл.).
По окончании 10-дневного сеанса ИНГТ у больных с артериальной гипертензией, независимо от степени заболевания, регистрировали снижение средних значений САД: в группе 1 – на 9,5% (р=0,044), в группе 2 – на 7,3% (р=0,029); ДАД: в группе 1 – на 6,7% (р=0,049), в группе 2 – на 6,8% (р=0,035) по сравнению с исходными значениями, что в абсолютных значениях для САД составило соответственно -8,75 и -10,9 мм рт. ст, а для ДАД соответственно -6,12 и -7,09 (рис. 1.). У пациентов, получавших традиционное медикаментозное лечение, степень снижения САД и ДАД после 10 дней терапии была менее выраженной, чем у пациентов, получивших комплексное лечение с сеансом ИНГТ.
Исходные метаболиты арахидоновой кислоты
Исходные уровни метаболитов арахидоновой кислоты у больных АГ отличались от контрольных. У больных подгруппы 1 имело место незначительное повышение содержания TxA2 (на 8,9% превышало контрольное, p=0,13) при сниженном на 27,7% (p=0,026) уровне PGI2. В подгруппе 2 отмечали сходные с контролем значения уровня TxA2 в плазме 9,95 (5,71; 16,99) пг/мл против 9,86 (6,15; 18,28) пг/мл (p<0,05) при уменьшении концентрации PGI2 на 31,4 % (p=0,011) по сравнению с контрольной группой.
Исходные значения (до лечения) отношения PGI2/TxA2 в подгруппах 1 и 2 были меньше таковых в контроле (6,24), и составили соответственно 5,27 и 4,06. Причем, в подгруппе 1 и 2 уменьшение значений данного отношения было обусловлено значимым ингибированием продукции PGI2 на фоне практически неизменного содержания TxA2.
После 10-дневного сеанса ИНГТ у пациентов подгруппы 1 отношение PGI2/TxA2 возросло до 9,95 в большей степени за счет увеличения содержания PGI2. Аналогичная динамика имела место и у пациентов подгруппы 2 – показатель возрос до 23,47 в результате разнонаправленных изменений уровня PGI2 (возрос) и TxA2 (снизился) (рис. 2.).
После 10 дней традиционной терапии отношение PGI2/TxA2 менялось разнонаправленно. В подгруппе 3 оно снизилось до 9,24 преимущественно из-за уменьшения обоих эйкозаноидов. В подгруппе 4 отношение возросло до 13,8 вследствие ингибирования продукции TxA2.
Дисбаланс тромбоксана и простациклина
Выявленный в исследовании дисбаланс TxA2 и PGI2 у мужчин с АГ, прогрессирующий по мере увеличения ее степени, согласуется с имеющимся в литературе мнением об участии метаболитов арахидоновой кислоты в патогенезе заболевания. Учитывая вазомодулирующие свойства эйкозаноидов, можно констатировать у мужчин, страдающих АГ, снижение уровня PGI2, являющегося мощным вазодилататором, и повышение пула TxA2 (вазоконстриктора), может быть результатом разнонаправленных изменений активности ферментов метаболизма арахидоновой кислоты – циклооксигеназы 2 (ЦОГ)-2 и ЦОГ-1, тромбоксансинтетазы, простациклинсинтетазы.
Синтез PGI2 осуществляется постоянно в эндотелии, где он не депонируется, а секретируется через люминальную поверхность в циркулирующую кровь. В отличие от других простагландинов, простациклин не разрушается в малом круге кровообращения. Поэтому в случае локального увеличения его синтеза могут наблюдаться системные эффекты. Простациклин оказывает вазодилатирующее действие путем стимуляции специфических рецепторов гладких миоцитов сосудов, что приводит к повышению активности в них аденилатциклазы и к увеличению образования циклического АМФ [14]. Возможно влияние простациклина на калиевые каналы и гиперполяризацию клеток. Увеличение продукции простациклина наблюдается при повреждении эндотелия, гипоксии, под влиянием вазоактивных веществ (адреналин, гистамин, брадикинин, ангиотензин II, эндотелин-1), цитокинов, тромбина, гемодинамических факторов.
TxA2 играет очень важную роль при различных сердечно-сосудистых заболеваниях посредством своего воздействия на агрегацию тромбоцитов, вазоконстрикцию и пролиферацию [15]. Вазоконстрикторный эффект TxA2 является эндотелий-зависимым процессом. Последовательные реакции метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах приводят к образованию TxA2, который в итоге стимулирует рецептор TxA2 на гладкомышечных клетках []. Эндотелий-зависимые сокращения, связанные с TxA2 могут вызывать ионофор кальция A23187, простагландин Н2 или агонист мускариновых рецепторов – ацетилхолин.
Физиологическое значение баланса медиаторов
Динамический баланс между PGI2 и TxA2 (в дополнение ко многим другим медиаторам, обладающих вазомодулирующим действием) имеет решающее значение для поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза и имеет критические патофизиологические и терапевтические последствия [14]. Учитывая преобладание у лиц мужского пола мощности вазомодуляторного эффекта простациклина над таковым тромбоксана А2, а также ингибирующий эффект PGI2 на продукцию тромбоцитами TXA2, можно предположить участие иных вазоконстрикторных агентов (центрального и/или периферического действия) в патогенезе эссенциальной АГ и саногенетических механизмах ИНГТ, а также особенности полиморфизма генов, например полиморфизма генов белков ренинангиотензинового каскада, генов арахидоновой кислоты (COX, LOX и CYP) [8, 16].
Однако, использование в протоколе лечения пациентов всех подгрупп фармакологических препаратов, блокирующих периферические звенья патогенеза АГ [17], позволяет констатировать действие ИНГТ на центральные механизмы регуляции сосудистого гомеостаза или на эпигенетические модификации молекулярных внутриклеточных путей метаболизма эндотелиальных клеток и гладких миоцитов. Данное предположение требует проведения дополнительных экспериментальных исследований с помощью уникальных методик, например, межфазной тензиометрии биологических жидкостей [18].
Таблицы и иллюстрации оригинала
Краткие результаты приведены в начале страницы. Полные наборы показателей, исследовательские протоколы и графики доступны в исходном PDF.
Исходные характеристики групп: PDF, страница 2
Изменения артериального давления: PDF, страница 3
Тромбоксан и простациклин: PDF, страница 4
Технология и применение
В работе оценивали определённый гипоксический протокол на фоне лечения. Различия IHT и IHHT представлены на странице технологии интервальной тренировки.
Литература
Источники 1–7
1. Игнатенко Г.А., Дубовая А.В., Науменко Ю.В. Возможности применения нормобарической гипокси-терапии в терапевтической и педиатрической практиках. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022; 67 (6): 46-53. doi: 10.21508/1027-4065-2022-67-6-46-53
2. Panza G.S., Puri S., Lin H.-S., Mateika J.H. Divergent Ventilatory and Blood Pressure Responses are Evident Following Repeated Daily Exposure to Mild Intermittent Hypoxia in Males with OSA and Hypertension. Front Physiol. 2022; 13: 897978. doi: 10.3389/fphys.2022.897978
3. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Туманова С.В. Антигипертензивная эффективность интервальной нормобарической гипокситерапии у больных хроническим гломерулонефритом и стенокардией. Нефрология. 2007; 11 (3): 64-69. doi: 10.24884/1561-6274-2007-11-3-64-69
4. Serebrovskaya T.V., Manukhina E.B., Smith M.L., Downey H.F., Mallet R.T. Intermittent hypoxia: cause of or therapy for systemic hypertension? Exp Biol Med (Maywood). 2008; 233: 627-650. doi: 10.3181/0710-MR-267
5. Катунцев В.П., Баранов М.В., Захаров С.Ю., Сухоставцева Т.В., Пучкова А.АА., Ставровская Д.М. Адаптация к интервальной гипоксии: влияние на состояние эндотелиальной функции. Физиология человека. 2021; 47 (3). 72-79. doi: 10.31857/S0131164621030061
6. Игнатенко Г.А. Теоретические основы гипокситерапии. Российский медицинский журнал. 2023; 29 (5): 383-398.
7. Lyamina N.P., Lyamina S.V., Senchiknin V.N., Mallet R.T., Downey H.F., Manukhina E.B. Normobaric hypoxia conditioning reduces blood pressure and normalizes nitric oxide synthesis in patients with arterial hypertension. J Hypertens. 2011; 29: 2265-2272. doi: 10.1097/ HJH.0b013e32834b5846
Источники 8–15
8. Aradhyula V., Breidenbach J.D., Khatib-Shahidi B.Z. et al. Transcriptomic Analysis of Arachidonic Acid Pathway Genes Provides Mechanistic Insight into Multi-Organ Infl ammatory and Vascular Diseases. Genes (Basel). 2024; 15 (7): 954. doi: 10.3390/genes15070954
9. Ткачева А.А., Валиева З.С., Мартынюк Т.В. Патогенетическое обоснование применения простаноидов и место ингаляционного илопроста в лечении пациентов с легочной артериальной гипертензией. Кардиологический вестник. 2023; 18 (1): 23-30.
10. Sabetta A, Lombardi L, Stefanini L. Sex differences at the platelet-vascular interface. Intern Emerg Med. 2022; 17 (5): 1267-1276. doi: 10.1007/s11739-022-02994-y
11. Yeo W.J., Abraham R., Surapaneni A.L. et al. Sex Differences in Hypertension and Its Management Throughout Life. Hypertension. 2024; 81 (11): 2263-2274. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.124.22980
12. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В. и др. Меморандум экспертов Российского кардиологического общества по рекомендациям Европейского общества кардиологов/Европейского общества по артериальной гипертензии по лечению артериальной гипертензии 2018 г. Российский кардиологический журнал. 2018; 12: 131-142. doi: 10.15829/1560-4071-2018-12-131-142
13. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Пилипенко В.В., Субботина Е.А., Кошелева Е.Н. Суточная вариабельность артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом. Нефрология. 2003; 7 (2): 50-54.
14. Stitham J., Midgett Ch., Martin K.A., Hwa J. Prostacyclin: an infl ammatory paradox. Front Pharmacol. 2011; 13 (2): 24. doi: 10.3389/fphar.2011.00024
15. Chen H. Role of thromboxane A(2) signaling in endothelium-dependent contractions of arteries. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2018; 134: 32-37. doi: 10.1016/j. prostaglandins.2017.11.004
Источники 16–18
16. Игнатенко Г.А., Дубовая А.В., Науменко Ю.В. Роль полиморфизма генов белков ренин-ангиотензинового каскада в возникновении и прогрессировании первичной артериальной гипертензии у подростков и взрослых. Российский кардиологический журнал. 2022; 27 (S6): 8-9.
17. Mancia G., Omboni S., Chazova I. et al. Effects of the lercanidipine-enalapril combination vs. the corresponding monotherapies on home blood pressure in hypertension: evidence from a large database. J Hypertens. 2016; 34 (1): 139-148. doi: 10.1097/HJH.0000000000000767
18. Казаков В.Н., Синяченко О.В., Игнатенко Г.А. и др. Межфазная тензиометрия биологических жидкостей в терапии. Донецк: Донеччина; 2003. 584.