IHT и сосудистый эндотелий изучали у молодых пациентов с гипертензией и стабильной стенокардией. Авторы сравнивали эндотелиальные маркеры при разных программах терапии.
Примечание редакции. В программе с гипокситерапией применялись и другие вмешательства; весь эффект нельзя приписать только IHT. Изменение биомаркеров не является доказательством снижения риска инфаркта для любого пациента. Ниже размещена редакционная текстовая версия русскоязычной статьи. Большие таблицы и графики сохранены в исходном PDF; на странице приведены краткие результаты и ссылки на нужные страницы оригинала. Это научный материал, не инструкция по лечению.
Кратко о публикации
- В исследование включены 136 пациентов и 30 здоровых участников сравнения.
- Сопоставляли медикаментозное лечение, добавление липосомальных препаратов и сочетание с гипоксическими тренировками.
- Оценивали эндотелин, оксид азота и другие вазоактивные показатели, а не долгосрочные сердечно-сосудистые исходы.
IHT и сосудистый эндотелий: данные публикации
Введение
Распространенность стенокардии у женщин в возрасте от 45 до 64 лет колеблется от 5 до 7%, у мужчин – от 4 до 7% [7]. Частота развития ГБ в этой же возрастной категории колеблется от 18 до 34% [1]. Дебют ГБ в большинстве случаев приходится на первую половину жизни, а последующее присоединение ишемической болезни сердца (ИБС) во многом обусловлено комплексом общих патогенетических механизмов, среди которых эндотелиальная дисфункция, наряду с атеросклерозом, системным воспалением, оксидативным стрессом, играет доминирующую роль [2, 6, 9].
В связи с этим важным представляется изучение новых медикаментозных и немедикаментозных подходов к коррекции эндотелиальной дисфункции у лиц молодого возраста именно в дебюте заболеваний при наличии потенциально обратимых процессов [2].
Цель исследования: изучение нарушений функции сосудистого эндотелия у молодых больных ГБ со стабильной стенокардией и поиск оптимальных корригирующих подходов.
Материал и методы
Работа выполнена в соответствии и при соблюдении этических норм (Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации “Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека” с поправками 2000 г. и “Правил клинической практики в Российской Федерации”, утвержденных Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266). Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом, пациенты подписывали информированное согласие.
Исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы кафедры пропедевтической и внутренней медицины Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького “Разработка, патогенетическое обоснование и внедрение методов липосомальной и адаптационной терапии в комплексном лечении мононозологической и мультинозологической терапевтической патологии”.
В основную группу включили 136 больных ГБ и стабильной стенокардией. Группу сравнения составили 30 здоровых лиц аналогичного пола и возраста. Критериями включения были: возраст больных и здоровых от 45 до 50 лет, ГБ 1–2-й степени, стенокардия напряжения 1–2-го функциональных классов (ФК), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 1 и 2-й А стадии (NYHA 1–2). Исключающими критериями были: ГБ 3-й степени, стенокардия напряжения ФК 3–4, ХСН 2Б-3-й стадии (NYHA 3–4), инфаркт миокарда/инсульт в анамнезе/статусе, перенесенный миокардит, пароксизмальные нарушения сердечного ритма, постоянная форма фибрилляции предсердий, ревматические пороки сердца, сахарный диабет, клинически значимая дисфункция щитовидной железы, хроническая респираторная патология в анамнезе/статусе, наличие активных хронических очагов инфекции.
Инструментальная оценка стенокардии
Стенокардию и её ФК верифицировали инструментально. Использовали холтеровский мониторинг с лестничными пробами (кардиомониторы “Cardio Tens”, “Meditech”, Венгрия и “Кардиотехника”-04-АД-3(М), “Incart”, Россия); велоэргометрии (велоэргометр “Ergometrics 900”, “Jaeger”, Германия), и/или чреспищеводной электрокардиостимуляции (стимулятор “Servocard SC 100 T-Hellige”, Германия).
Методом случайной выборки пациенты рандомизированы в три статистически гомогенные группы наблюдения, которые не различались по полу (χ²=0,3, р=0,8; χ²=1,6, р=0,09; χ²=0,8, р=0,2), возрасту (t=0,1, р=0,9; t=1,8, р=0,08; t=1,1, р=0,1), продолжительности ГБ и стенокардии напряжения (t=1,3, р=0,07; t=0,6, р=0,2; t=0,9, р=0,09) и клиническим проявлениям (χ²=0,7, р=0,2; χ²=0,6, р=0,4; χ²=1,1, р=0,13). Группы больных и здоровых статистически не различались по возрасту (t=1,4, р=0,06; t=0,4, р=0,7; t=0,2, р=0,9) и полу (χ²=1,3, р=0,05; χ²=0,5, р=0,4; χ²=0,3, р=0,7).
В 1-ю группу вошли пациенты, которые получали только стандартное медикаментозное лечение гипертензивного и ишемического синдрома (бета-адреноблокатор/ивабрадин, антагонист кальция и/или ингибитор АПФ/сартан, статин, антитромбоцитарный препарат, при необходимости – диуретик).
Табличные показатели эндотелия
Также у здоровых (M±m)
Пациенты 2-й группы дополнительно получали липосомальные препараты. «Липин» (липосомальный фосфатидилхолин) вводили по 0,5 г внутривенно капельно утром на 50 мл физиологического раствора хлорида натрия. «Липофлавон» — 27,5 мг липосомального лецитина-стандарта и 0,75 мг кверцетина — вводили внутривенно вечером. Производитель — объединение «Биолек», Харьков, Украина. Дополнительно 0,5 г «Липина» вводили ингаляционно через ультразвуковой небулайзер. Базовый курс составлял 10 дней.
В таблице оригинала приведены показатели эндотелиальной функции до и после лечения, а также у здоровых (M±m). Вазоконстрикторы: ЭТ1, пг/мл, и TxA2, нг/мл. Вазодилататоры: PgI2, нг/мл, NO, мкмоль/л, и ГМФ, пмоль/мл. Этап I — до лечения, этап II — через 20 дней. Примечание 1 обозначает статистически достоверные различия между аналогичными показателями у больных и здоровых. Примечание 2 обозначает достоверные различия до и после лечения. Полные значения сохранены в исходном PDF.
В 3-й группе стандартную и липосомальную терапию дополняли интервальной нормобарической гипокситерапией (ИНБГТ). Сеансы длились по 50–60 мин в течение 20 дней, по формуле 5х5х5. Использовали гипоксикаторы “ГИП 10–1000–0” (“Трейд Медикал”, Россия) и “Тибет-4” (“Newlife”, Россия).
Эндотелиальную функцию сосудов оценивали по содержанию в крови эндотелина-1 (ЭТ1), тромбоксана-А2 (ТхА2), простациклина (PgI2), циклического ГМФ и NO на иммуноферментном анализаторе “PR2100 Sanofi Diagnostic Pasteur” (Франция) с использованием наборов “Amercham Pharmacia Biotech” (Великобритания) и “ProCon” (Россия).
Статистическую обработку выполняли при помощи программы STATISTICA 6 с подсчетом параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических (χ²) критериев. За уровень достоверности принимали величину р<0,05.
Результаты и обсуждение
В таблице представлены сывороточные концентрации вазоконстриктивных и вазодилатирующих веществ, продуцируемых сосудистым эндотелием. Как оказалось, концентрация ЭТ-1 у больных в 1,5 раза превышала референтные значения в контрольной группе. При этом стандартное лечение в 1-й группе не влияло на уровень ЭТ-1. Во 2-й группе показатель имел тенденцию к снижению на 0,8 пг/мл относительно исходного. В 3-й группе он статистически значимо уменьшился на 1,4 пг/мл. Вместе с тем уровень ЭТ-1 после лечения в этой же группе, несмотря на активное снижение, так и не достиг аналогичного у здоровых.
Исходно TxA2 в крови больных в среднем превышал контроль на 11 нг/мл. Авторы считают это неблагоприятным маркером сосудистого повреждения. Во всех группах на фоне лечения имела место тенденция к его снижению, более выраженная во 2 и 3-й группах. Ни в одной группе TxA2 после лечения статистически значимо не изменился. Его уровень и после лечения существенно отличался от показателя здоровых.
Содержание вазодилататора PgI2 было в среднем на 46 нг/мл меньше, чем в группе здоровых. Во всех группах показатель имел статистически незначимую тенденцию к снижению. При комбинированном лечении в 3-й группе она была выражена сильнее.
Синтез оксида азота и динамика NO
Синтез NO был также подавлен относительно контрольной группы. Однако не столь существенно, как PgI2. NO статистически значимо вырос только в 3-й группе. Тенденция к росту была также во 2-й и, слабее, в 1-й группе. Величина показателя после лечения в 3-й группе не достигла значения, идентичного здоровым.
Исходное содержание ГМФ при ГБ и ИБС было снижено в среднем на 1,8 пмоль/л. Это снижение было менее существенным, чем для PgI2. Ни в одной из групп больных до и после лечения значимого изменения уровня ГМФ не произошло.
Важность изучения нарушенной функции артериального эндотелия обусловлена активацией синтеза эндотелиоцитами факторов межклеточной адгезии и фактора Виллебранда [12], результатами чего являются воспаление сосудистой стенки/атеромы, нарушение ее проницаемости, изменение структурно-эластичных параметров артерий (сосудистое ремоделирование) [7]. Нарушение эндотелийзависимых реакций с преобладанием синтеза вазоконстрикторов не только еще больше ухудшает локальный кровоток в условиях атеросклеротической ишемии, но и ведет к преактивации тромбоцитов. Нарушенная вазодилатация может снижать порог болевой чувствительности во время нагрузки и, напротив, увеличивать чувствительность стенки кровеносного сосуда к вазоконстрикторным влияниям.
ЭТ-1 увеличивает сократимость сердца и вызывает системную и локальную коронарную констрикцию сосудов, ведущую к усугублению ишемии миокарда и повышению артериального давления. Более того, ишемия может вызвать экстернализацию рецепторов к ЭТ-1 в мембранах кардиомиоцитов. Это обусловливает усиление реакции на него во время ишемии/реперфузии.
Препараты, влияющие на эндотелий
К препаратам, оказывающим позитивное влияние на функциональное состояние сосудистого эндотелия, относятся статины, ингибиторы АПФ (периндоприл), антиоксиданты [8]. Целесообразность применения при коморбидной кардиальной патологии (ГБ и ИБС) препаратов фосфатидилхолина и кверцетина обусловлена комплексом позитивных кардио- и вазопротективных свойств, к которым относится противоишемический/антигипоксический эффекты, способность потенцировать гиполипидемические/плейотропные эффекты статинов, возможность целевой доставки препарата в зону миокардиальной ишемии и пролонгация основных эффектов действующего вещества за счет липосомальной транспортной формы доставки.
ИНБГТ активирует высвобождение NO сосудистым эндотелием. Это обеспечивает системную и локальную, в том числе коронарную, вазодилатацию [11, 13]. Ее клиническими эффектами являются снижение системного артериального давления и уменьшение частоты/длительности приступов стенокардии [11, 13]. Гипокситерапия более эффективна у молодых пациентов и в тех случаях, когда в структуре поражения сердца и сосудов преобладают спастические потенциально обратимые механизмы [12]. При длительном анамнезе ГБ и ИБС и в старшем возрасте эффективность гипокситерапии обычно ниже. Это связывают с увеличением жёсткости крупных и средних артерий, то есть сосудистым ремоделированием. Другой фактор — распространённый атероматозный процесс, при котором органический компонент существенно преобладает над функциональным.
Ритмы высвобождения оксида азота
При дисфункции эндотелия изменяются и биологические ритмы синтеза/высвобождения NO [1]. В источнике острое снижение АД связано с торможением высвобождения NO. Повышение АД авторы также описывают как сопровождающееся снижением продукции NO. Это противоречиво изложенное положение сохранено как формулировка источника. У больных ГБ отмечено нарушение такой физиологической цикличности, а синтез/высвобождение вазодилататора находится в подавленном/извращенном состоянии как за счет изменения регуляторных процессов, так и вторично за счет относительного преобладания вазоконстрикторов.
В зависимости от калибра сосуда клетки эндотелия продуцируют в большей/меньшей степени то или иное вазоактивное вещество. Так, ЭТ-1 преимущественно секретируется в крупных сосудах, а в микроциркуляторном русле – PgI2 и простагландин Е 2- [10]. Поэтому спазм мелких ветвей венечных артерий при хронических формах ИБС и микрососудистой стенокардии может сопровождаться угнетением PgI2 и компенсаторным увеличением высвобождения ЭТ-1.
У пациентов с такой сочетанной кардиальной патологией патогенез эндотелиальной дисфункции целесообразно рассматривать с позиции постепенной трансформации обратимого спастического компонента в органический, с параллельным развитием оксидативного стресса, активацией системной воспалительной реакции, формированием атером и запуском взаимно усугубляющих гипертензивного и ишемического каскадов, основной мишенью которых является повреждение сосудов (воспалительное, атеросклеротическое, тромботическое, структурно-эластичное) [4, 5].
Несмотря на длительное применение таких эндотелийактивных классов лекарственных средств, как ингибиторы АПФ, статины, нитраты, бета-адреноблокаторы, проблема лечения данных пациентов остается не решенной [2, 3]. По-видимому, это обусловлено не только поздним началом этиологической и патогенетической терапии, ее недостаточной эффективностью по причине незнания всех механизмов развития болезни, но и невозможностью добиться частичной/полной реверсии сосудистых органических процессов (атеросклеротического и структурно-эластичного ремоделирования).
Выводы
1. Умолодых больных ГБ и стабильной стенокардией развиваются признаки эндотелиальной дисфункции, характеризующейся гиперактивностью синтеза вазоконстрикторов и угнетением образования вазодилататоров.
2. Традиционная терапия, как и лечение с использованием липосомальных препаратов фосфатидилхолина/кверцетина, не сказывалась на уровне вазоактивных веществ в крови.
3. Присоединение к традиционному лечению липосомальных препаратов и сеансов ИНБГТ способствовало статистически значимому уменьшению концентрации ЭТ1 и увеличению экскреции NO.
Таблицы и иллюстрации оригинала
Краткие результаты приведены в начале страницы. Полные наборы показателей, исследовательские протоколы и графики доступны в исходном PDF.
Показатели функции эндотелия: PDF, страница 2
Технология и применение
Эндотелиальные маркеры помогают изучать механизмы адаптации. Общий принцип кислородных фаз представлен на странице технологии IHT и IHHT.
Литература
Источники 1–8
1. Амбросова Т.Н. Эндотелиальная дисфункция гипертонической болезни // Межд. мед. журн. – 2013. – № 4. – С. 16–21.
2. Булаева Н.И., Голухова Е.З. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии // Креативная кардиология. – 2013. – № 1. – С. 13–16.
3. Михин В.П., Дюмина Н.В., Колтунова Т.Ю. и др. Дисфункция сосудистого эндотелия и методы ее коррекции цитопротекторами // Поликлиника. – 2008. – № 5. – С. 52–55.
4. Корж А.Н. Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы // Межд. мед. журн. – 2013. – № 3. – С. 10–14.
5. Кузьминова Н.В., Серкова В.К. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью // Укр. тер. журн. – 2008. – № 2. – С. 21–27.
6. Петина М.М., Гороховская Г.Н., Мартынов А.И. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа // Рос. кардиол. журн. – 2011. – № 2 (88). – С. 32–36.
7. Оганов Р.Г. Новые возможности улучшения качества и продолжительности жизни больных стабильной ишемической болезнью сердца // Атмосфера. Новости кардиологии. – 2015. – № 1. – С. 11–14.
8. Попова М.А., Терентьева Н.Н., Долгополова Д.А. и др. Эндотелиальная дисфункция при стабильной стенокардии и инфаркте миокарда в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Бюл. сиб. медицины. – 2015. – № 6. – С. 68–74.
Источники 9–13
9. Kaptoge S., Seshasai S.R., Gao P. et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated metaanalysis // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35. – P. 578–589.
10. Gutierrez E., Andreas J. Flammer et al. Endothelial dysfunction over the course of coronary artery // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 7. – P. 221–224.
11. Kumar A., Dey D., Kochhar R.R. et al. Hypobaric and normobaric hypoxia training in aircrew: a comparative study // Ind. J. Aerospace Med. – 2013. – Vol. 57 (1). – P. 28–36.
12. Steyers C.M., Miller F.J. Endothelial dysfunction in chronic Inflammatory diseases // J. Mol. Sci. – 2014. – Vol. 15. – P. 11324–11349.
13. Coppel J., Hennis P., Gilbert-Kawai E. et al. The physiological effects of hypobaric hypoxia versus normobaric hypoxia: a systematic review of crossover trials // Extrem. Physiol. Med. – 2015. – Vol. 4. – P. 2–8. – DOI: 10.1186/s13728-014-0021-6.