IHT при ХОБЛ оценивали по оксидативным маркерам и антиоксидантным ферментам. Работа охватывает 175 пациентов с риском заболевания, лёгким и среднетяжёлым течением.
Примечание редакции. Терминология и классификация ХОБЛ соответствуют периоду подготовки статьи. Изменение лабораторных маркеров не доказывает предотвращение обострений, снижение смертности или безопасность метода при тяжёлой дыхательной недостаточности. Стандартное лечение ХОБЛ не заменяется. Ниже дано подробное редакционное изложение предоставленной русскоязычной публикации, а не дословное воспроизведение. Таблицы и иллюстрации доступны в неизменённом исходном PDF. Это научный материал, не инструкция по лечению.
Кратко о публикации
- Обследованы 175 пациентов 30-60 лет в периоде ремиссии с разделением по тяжести заболевания.
- Сопоставлялась динамика оксидантных маркеров и антиоксидантных ферментов у получавших и не получавших IHT.
- Авторы описывают различия лабораторного ответа в зависимости от исходной тяжести заболевания.
IHT при ХОБЛ: данные публикации
Оксидативный стресс при ХОБЛ
ХОБЛ создаёт значительную проблему здравоохранения из-за распространённости, прогрессирования и сокращения жизни [4]. В публикации её смертность у людей старше 45 лет занимает 4–5-е место. Авторы приводят прогноз ВОЗ о росте частоты болезни и смертности в ближайшее десятилетие [3], а также прогноз роста заболеваемости в России [5]. Эти оценки относятся ко времени подготовки статьи.
Одним из основных компонентов патогенеза при ХОБЛ является оксидативный стресс, характеризующийся гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК), обладающих мощным повреждающим действием.
Основным экзогенным источником АФК является курение, а эндогенным — нейтрофилы и альвеолярные макрофаги.
Повреждающее действие активных форм кислорода
АФК активируют экспрессию VCAM-1 в эндотелиоцитах лёгочных сосудов, усиливая адгезию фагоцитов [13; 14]. Они также повреждают антипротеазы, включая α-антитрипсин и секреторный лейкопротеазный ингибитор [10]. Это способствует дисбалансу протеаз и антипротеаз. Кроме того, АФК усиливают синтез гликоконъюгатов слизи [6] и нарушают функцию ресничек [8].
АФК оказывают также прямое токсическое действие на ключевые структуры легких: соединительную ткань, ДНК, липиды, белки, повреждают фибробласты, усиливают эндотелиальную проницаемость [12], приводят к ремоделированию экстрацеллюлярного матрикса и апоптозу [11].
Таким образом, оксидативный стресс оказывает разностороннее повреждающее действие практически на все легочные структуры.
Антиоксидантная защита и цель исследования
Основным фактором, ограничивающим накопление и патологическое влияние АФК в организме человека, являются антиоксидантные системы. При этом ведущую роль играет комплекс антиоксидантных ферментов, включающий супероксиддисмутазу (СОД), каталазу (КАТ) и глютатионпероксидазу (ГП) [9].
В настоящее время коррекция оксидантно-антиоксидантного дисбаланса, направленная на повышение активности антиоксидантных ферментов, недостаточно разработана.
Авторы опираются на данные о субстратной индуцибельности антиоксидантных ферментов и роли их недостаточности при ХОБЛ. Поэтому они рассматривают методы, потенциально вызывающие субстратную индукцию этих ферментов, для лечения и профилактики обострений. Одним из таких методов названа интервальная нормобарическая гипокситерапия (ИНГ) [2].
Цель исследования — повысить эффективность лечения ХОБЛ на основе оценки оксидантно-антиоксидантного статуса и коррекции его изменений с помощью ИНГ.
Участники и историческая классификация
В исследование были включены 175 больных ХОБЛ в возрасте от 30 до 60 лет (126 мужчин и 49 женщин) в фазе ремиссии заболевания. Больные были разделены на три группы, в основу различия которых была положена классификация ХОБЛ по степени тяжести [7].
В исследование не включали больных ХОБЛ, имеющих хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, почечную и эндокринную патологии, а также обострение хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Первая группа сформирована из 59 больных (40 мужчин и 19 женщин) стадии повышенного риска развития ХОБЛ. Все пациенты данной группы имели нормальные показатели спирометрии, хронические симптомы (кашель в течение последних двух лет на протяжении более трех месяцев в год, мокроту).
Вторая группа включала 71 больного (52 мужчины и 19 женщин) с лёгким течением ХОБЛ, 1-я стадия. Критерии функции внешнего дыхания: ОФВ₁/ФЖЕЛ<70%, ОФВ₁≥80% должного.
У этих пациентов также были хронические симптомы — кашель и мокрота.
В третьей группе было 45 больных (34 мужчины и 11 женщин) со среднетяжёлой ХОБЛ, 2-я стадия. В источнике приведены ОФВ₁/ФЖЕЛ<70% и 50%≥ОФВ₁≤80% должного. Последняя запись неравенства сохранена как в оригинале, без редакционного исправления критерия.
У пациентов этой группы также отмечались хронические кашель и мокрота.
Статистически значимых различий между больными всех групп по полу, возрасту и частоте курения не выявлено, что позволяет сделать вывод об их сопоставимости.
Контроль и подгруппы лечения
Контрольную группу составили практически здоровые лица 30-45 лет (30 человек, из них 19 мужчин и 11 женщин).
ИНГ прошли 30 пациентов группы повышенного риска, 41 больной 1-й стадии и 24 — 2-й стадии. Это основные подгруппы. Подгруппы сравнения без ИНГ включали соответственно 29, 30 и 21 человека.
Лабораторные показатели и гипоксический режим
До и после курса оценивали оксидантный и антиоксидантный статус. В плазме измеряли общую прооксидантную активность (ОПА) и тиобарбитурат-реактивные продукты (ТБРП). Для антиоксидантной системы определяли общую активность (ОАА), а в эритроцитах — СОД, КАТ и ГП.
Использовали гипоксикатор «Био-Нова-204» («Горный воздух») для одновременной работы с четырьмя пациентами. Смесь содержала 10–12 об.% кислорода и поступала через маску с клапанами вдоха и выдоха не менее 9 л/мин. Для каждого пациента выбирали одну из четырёх программ. Программы различались длительностью дыхания смесью и атмосферным воздухом.
Курс ИНГ представлял собой 20 ежедневных одночасовых сеансов, состоящих из десятиминутных циклов. В каждом цикле дыхание пациента через маску ГГС, содержащей 10-12 об.% кислорода, чередовалось с дыханием атмосферным воздухом. Длительность дыхания ГГС в цикле постепенно увеличивалась от 1 до 5 минут.
Основанием для такой схемы воздействия послужили данные исследований Ю.М. Караш [1]. Согласно этим данным, дыхание ГГС, содержащей 10-12 об.% кислорода, на протяжении 5 мин. приводит к развитию во всех тканях организма умеренной гипоксии, оказывающей оптимальное адаптивное воздействие. При этом установлено, что циклический режим дыхания ГГС, а следовательно и тканевой гипоксии более эффективен для развития комплексной неспецифической адаптации, чем гипоксия в постоянном режиме. Постепенное удлинение дыхания ГГС в цикле в первые дни курса ИНГ необходимо для успешной адаптации организма к пятиминутным эпизодам дыхания ГГС. Результаты
Исходный статус: группа риска
В период ремиссии у больных с повышенным риском развития ХОБЛ были повышены уровень ОПА и концентрация ТБРП по сравнению с показателями контрольной группы. Повышенные показатели оксидантной системы сочетались со снижением активности антиоксидантных ферментов: СОД, КАТ и ГП, и также ОАА (табл. 1).
Сравнительный анализ показателей оксидантноантиоксидантного статуса между основной подгруппой и подгруппой сравнения у больных с повышенным риском развития ХОБЛ статистически значимых различий не выявил (р>0,05).
Исходный статус: I и II стадии
У больных с 1-й стадией ХОБЛ в период ремиссии отмечаются более высокие уровни ОПА и ТБРП в плазме крови в сравнении с контрольной группой (табл. 2). На фоне повышенных показателей оксидантного статуса у больных снижены показатели антиоксидантной системы: ОАА и активности антиоксидантных ферментов.
При сравнении показателей оксидантно-антиоксидантного статуса между основной подгруппой и подгруппой сравнения у больных с 1-й стадией ХОБЛ статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).
При исследовании показателей оксидантной системы у больных со 2-й стадией ХОБЛ в период ремиссии заболевания выявлено значительное повышение ОПА и концентрации ТБРП по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 3). При этом показатели антиоксидантной системы: активности СОД, КАТ, ГП и общей антиоксидантной активности — были значительно ниже показателей группы контроля.
Статистически значимых различий показателей оксидантно-антиоксидантного статуса между основной подгруппой и подгруппой сравнения у больных со 2-й стадией ХОБЛ не выявлено (р>0,05).
Сопоставимость групп до курса
Сравнительный анализ данных больных с повышенным риском развития ХОБЛ, 1-й и 2-й стадиями выявил, что с увеличением степени тяжести заболевания показатели оксидантного статуса возрастают, показатели антиоксидантного статуса снижаются.
Таким образом, во всех группах в ремиссии выявлен дисбаланс оксидантов и антиоксидантов, наиболее выраженный при 2-й стадии. Исходные различия между основными подгруппами и подгруппами сравнения отсутствовали. Авторы считают это основанием для сопоставления последующей динамики при ИНГ.
Результаты в группе риска
В группе повышенного риска после ИНГ ОПА снизилась в среднем на 63%, ТБРП — на 23% (для обоих р<0,01). Уровни соответствовали здоровому контролю. ОАА увеличилась на 21,3%, СОД — на 11%, ГП и КАТ — на 10% (для всех р<0,05). Антиоксидантные показатели также достигли уровня здоровых (табл. 1).
Динамическое наблюдение за больными подгруппы сравнения с повышенным риском развития ХОБЛ не выявило изменений показателей как оксидантной, так и антиоксидантной систем (р>0,05).
Результаты при I стадии
Исследование после окончания курса ИНГ у больных с 1-й стадией ХОБЛ выявило статистически значимое снижение обоих показателей: ОПА уменьшилась на 50,7% (р<0,001); ТБРП — на 21% (р<0,001) в сравнении с исходными данными.
При 1-й стадии после ИНГ ОАА увеличилась на 15,5% (р<0,001). Активность СОД возросла на 17%, ГП — на 16,7%, КАТ — на 10% (для всех р<0,001; табл. 2). Эти изменения сравнивали с исходными показателями.
Динамическое наблюдение за больными подгруппы сравнения с 1-й стадией ХОБЛ не выявило изменений показателей как оксидантной, так и антиоксидантной систем (р>0,05).
Результаты при II стадии
При 2-й стадии после ИНГ ОПА уменьшилась на 14,4%, ТБРП — на 9,8% (для обоих р<0,05). ОАА увеличилась на 9,1%. Активность СОД возросла на 8,4%, ГП — на 6,4%, КАТ — на 4,8% (для ферментов р<0,05; табл. 3). По оценке авторов, улучшение было небольшим.
Аналогичные исследования у больных подгруппы сравнения со 2-й стадией ХОБЛ выявили отсутствие динамических изменений показателей оксидантно-антиоксидантной системы (р>0,05).
Обсуждение и выводы
Таким образом, до курса ИНГ у всех больных ХОБЛ была значительно повышена ОПА плазмы, что сочеталось с увеличением уровня ТБРП. В то же время у всех больных были снижены показатели антиоксидантной защиты по сравнению со здоровыми людьми. Дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты более выражен у больных со 2-й стадией ХОБЛ.
По оценке авторов, ИНГ нормализовала оксидантно-антиоксидантный статус в группе повышенного риска. При 1-й стадии она сопровождалась существенными изменениями и адаптивным повышением активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов. При 2-й стадии изменения были менее выражены.
В подгруппах без ИНГ динамики изученных показателей не обнаружили. Авторы связывают межгрупповые различия с проведённым курсом, сохраняя фокус выводов на лабораторном статусе.
Полученные результаты исследования обосновывают целесообразность применения курса ИНГ в комплексном лечении больных ХОБЛ в период ремиссии заболевания.
Данные исходной публикации
Полные таблицы, иллюстрации и формулировки авторов доступны в исходном PDF. Ссылки ниже открывают соответствующие страницы оригинала.
Оксидантные и антиоксидантные показатели: страница 3 исходного PDF
Технология и применение
Лабораторные данные помогают изучать адаптационный ответ на дыхательный протокол. Подробнее о технологии IHT и IHHT.
Литература
Источники 1–8
1. Караш, Ю.М. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реабилитации / Ю.М. Караш, Р.Б. Стрелков, А.Я.Чижов — М.: Медицина, 1988. — С. 352.
2. Меерсон, Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. — М., 1973. — 180 с.
3. Ноников, В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: диагностика и лечение // Пульмонология – 2004. — Т. 1 — С. 2-9.
4. Чучалин, А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Актуальные проблемы пульмонологии / Под ред. Чучалина А.Г. — 2000. — С. 15.
5. Чучалин, А.Г. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового популяционного исследования “ИКАР-ХОБЛ” / А.Г. Чучалин, С.И. Овчаренко, Б.А.Черняк и др. // Пульмонология – 2005. — Т. 1 — С. 93-102.
6. Adler, K.B. Oxygen metabolites stimulate release of high molecular weight glycoconjugates by cell and organ cultures of rodent respiratory epithelium via an orachidonic acid-dependent mechanism / К.В.Adler // J. Clin. Invest. — 1990 — Vol. 85 — Р.75-85.
7. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. WHO, 2001. Date updated: 1 July 2003.
8. Feldman, C. Oxidant-mediated ciliary dysfunction // Free Radic. Boil Med. — 1994 — Vol. 17 — Р.1-10.
Источники 9–14
9. Fridovich, I. Superoxide anion radical, superoxide dismutases, ann related matters // J. Biol. chem. — 1997. — Vol. 272. — P.18515-18517.
10. Peter, J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Peter J. Barnes D.Sc., // N Engl J Med — 2000 — Vol. 343 — Р.269-280.
11. Rahman, I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms / I. Rahman // Cell Biochem Biophys — 2005 — Vol. 43(1) — Р.167-88.
12. Repine, J.E. Oxidative Stress in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J.E. Repine, A.Bast, I. Lankhorst // Am J Respir Crit Care Med — 1997 — Vol. 156 — Р.341-357.
13. Riise, G.C. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis / G.C. Riise, S. Larsson, C.G. Lofdahl, B.A. Andersson // Eur. Respir. J — 1994 — Vol. 7 — Р.1673-1677.
14. Sellak, H. Reactive oxygen species rapidly increase endothelial ICAM-1 ability to bind neutrophils without detectable upregulation / H. Sellak, E. Franzini, J. Hakim., C. Pasquier // Blood. — 1994. — Vol.83. — P. 2669 -2677.