Mechanismen der Anpassung an intermittierende normobare Hypoxie: HIF-abhängige Reaktionen, Stoffwechsel und Grenzen der Übertragbarkeit wissenschaftlicher Erkenntnisse.
Redaktioneller Hinweis. Der Artikel erörtert Mechanismen und mögliche Wirkungen intermittierender normobarer Hypoxie. Er ist keine klinische Studie von OXYTERRA und bestätigt nicht alle genannten Anwendungen. Die Schlussfolgerungen geben die Einschätzung der Autoren des Reviews wieder; chronische Hypoxie und dosierte intermittierende Reize sind nicht gleichzusetzen.
Zusammenfassung
Zusammenfassung. Einleitung. In der modernen Zivilisation begünstigen Stress und Umweltfaktoren die Verbreitung nichtübertragbarer Krankheiten, weshalb natürliche Methoden der Anpassung, Therapie und Rehabilitation gesucht werden. Methoden. Wissenschaftliche Literatur der letzten 15 Jahre aus Google Scholar, CyberLeninka, eLibrary.ru, PubMed und weiteren Quellen wurde ausgewertet; die Anpassungsmechanismen an Hypoxie wurden untersucht. Ergebnisse. Es wurde festgestellt, dass intermittierende normobare Hypoxie eine Reaktionskaskade aktiviert.
Eine Schlüsselrolle spielen der hypoxieinduzierte Faktor 1 und weitere stressabhängige Transkriptionsfaktoren. Sie lösen regulatorische Kaskaden aus, die zu gesteigerter Erythropoese, aktivierter Angiogenese mit verbesserter Gewebeperfusion, optimierter mitochondrialer Biogenese, stimuliertem antioxidativem Schutz, verbesserter kardiorespiratorischer Funktion und günstigen Stoffwechselveränderungen führen. Schlussfolgerung. Normobare Hypoxie erhöht somit die Widerstandsfähigkeit des Organismus und korrigiert Störungen, die mit Zivilisationskrankheiten verbunden sind.
Schlüsselwörter: Hypoxie, normobares hypoxisches Intervalltraining, Anpassung.
Einleitung
Der Erhalt der Gesundheit und die Verlängerung der Lebenszeit sind heute vorrangige Aufgaben der internationalen medizinischen Forschungsgemeinschaft, zu der Forschende aus Grundlagen- und angewandter Medizin, Biologie, Pharmakologie, Molekularbiologie, Physiologie, Biochemie und weiteren Gebieten gehören. Die Gegenwart ist durch eine dynamische Entwicklung von Technologien, sozialen Prozessen und wirtschaftlichen Beziehungen geprägt.
All dies stellt hohe Anforderungen an die Anpassungsressourcen des Menschen und zwingt ihn zu erhöhter Aktivität, um zahlreiche Ziele zu erreichen. Das beschleunigte Lebenstempo erzeugt anhaltende Belastung, die sich schließlich als chronischer Stress äußert. Dadurch entstand eine Reihe sogenannter „Zivilisationskrankheiten“. Dazu zählen chronische nichtübertragbare Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, das metabolische Syndrom sowie depressive und endokrine Störungen und vieles mehr.
Es ist bekannt, dass chronischer Stress die Gesundheit beeinträchtigt und die Lebenserwartung verkürzt; sein Einfluss übersteigt häufig den einer genetischen Veranlagung. Daher besteht Bedarf an wirksamen Methoden, den Organismus an ungünstige äußere Bedingungen anzupassen, die durch ein erhöhtes Stressniveau verursacht werden. Diese Methoden sollen zuverlässige Instrumente zur Prävention, Behandlung und gegebenenfalls medizinischen Rehabilitation sein.
Ein vielversprechender Ansatz in diesem Bereich ist die normobare Hypoxie, die neue Möglichkeiten zur Prävention und Behandlung verschiedener Erkrankungen eröffnet. Es handelt sich um eine nichtmedikamentöse und nichtinvasive Methode, bei der der Organismus wiederholt kurzzeitig sauerstoffärmerer Luft ausgesetzt wird, unterbrochen von Phasen der Normoxie.
Ziel der Arbeit
ist eine theoretische Untersuchung aktueller wissenschaftlicher Veröffentlichungen zu physiologischen und molekularen Mechanismen der Anpassung an intermittierende normobare Hypoxie sowie eine Bewertung ihres therapeutischen Potenzials bei der Prävention und Behandlung nichtübertragbarer Krankheiten.
Methoden und Organisation der Untersuchungen
Analyse und Zusammenfassung von Daten aus aktuellen wissenschaftlichen Veröffentlichungen zu physiologischen und molekularen Mechanismen der Anpassung an intermittierende normobare Hypoxie unter Nutzung internationaler und russischer akademischer Ressourcen.
Ergebnisse und Diskussion
Die ersten schriftlichen Erwähnungen einer Hypoxietherapie reichen bis in die Zeit des Hippokrates (430–370 v. Chr.) zurück, der Patienten empfahl, in mäßiger Höhe zu leben. Auch der Reisende Marco Polo (1254–1324) bemerkte, dass Bewohner Asiens bei Krankheit in die Berge reisten, um sich zu erholen [1]. Diese und andere langjährige Beobachtungen zur Anpassung der Hochgebirgsbevölkerung förderten das wissenschaftliche Interesse an der Hypoxieforschung, die von Forschenden verschiedener Länder intensiv betrieben wurde. Einen bedeutenden Beitrag leisteten sowjetische Wissenschaftler wie N. N. Sirotinin und seine Kollegen. Sie begründeten eine Schule der „Hypoxieforscher“, die die Auswirkungen des Sauerstoffmangels auf den Organismus untersuchte.
Sie stellten fest, dass die Hypoxieempfindlichkeit mit der Entwicklung des Organismus, insbesondere des zentralen Nervensystems, zunimmt, zugleich aber aktive Anpassungsmechanismen entstehen. Der menschliche Organismus reagiert besonders empfindlich auf Hypoxie, verfügt jedoch über eine hohe Fähigkeit, sich an Sauerstoffmangel anzupassen [2]. Auch die Schule von A. S. Koltschinskaja leistete einen grundlegenden Beitrag zur Erforschung der Hypoxie und der Anpassungsmechanismen und führte die von N. N. Sirotinin begonnenen Untersuchungen fort. A. S. Koltschinskaja untersuchte die Entstehung kompensatorischer Reaktionen bei Sportlern auf hypoxische Belastungen während des Trainings, die Auswirkungen von Hypoxie auf Kinder im Verlauf der Ontogenese sowie Anpassungsreaktionen bei Patienten mit Asthma bronchiale [3].
Das intermittierende Hypoxietraining (IHT) bildet zentrale Elemente der Anpassung an Höhenhypoxie unter besser kontrollierbaren und sichereren Bedingungen nach und ist damit ein vielversprechendes Instrument für Medizin, Sport und Prävention [4]. Dieser Ansatz ermöglicht eine schrittweise Anpassung an einen niedrigeren Sauerstoffgehalt und kann dadurch Ausdauer und Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressfaktoren verbessern. Arbeiten von A. S. Koltschinskaja zeigten, dass ein intermittierendes Regime physiologischer und wirksamer ist als ein kontinuierliches, da es kompensatorische Systeme mobilisieren kann, ohne die Ressourcen zu erschöpfen [5]. Dies hängt damit zusammen, dass intermittierende Hypoxie die Anpassungsmechanismen des Organismus stimuliert, ohne chronischen Stress auszulösen.
Entwicklung der Forschung zu intermittierender Hypoxie
Auch die Untersuchungen von N. A. Agadschanjan trugen wesentlich zur Entwicklung der Methode bei. Auf Grundlage seiner Daten wurde festgestellt, dass Hypoxie die unspezifische Widerstandsfähigkeit des Organismus erhöhen kann [6]. Einen wichtigen Beitrag zur Untersuchung der Atemreaktionen auf hypoxische Reize leistete auch T. W. Serebrowskaja, eine führende Fachfrau für die Physiologie der Hypoxie einschließlich ihrer intermittierenden Formen. Sie zeigte, dass IHT die hypoxische Ventilationsantwort bei gesunden Menschen verstärkt, und untersuchte den Zusammenhang dieses Effekts mit Schwankungen des Dopamin- und Dihydroxyphenylalanin-(DOPA-)Spiegels im Blut [7]. T. W. Serebrowskaja untersuchte außerdem intermittierende Hypoxie als Therapie bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Asthma bronchiale und nephrologischen Erkrankungen und beschrieb protektive und rehabilitative Effekte [4]. Aktuelle Forschung in Russland wird an führenden Einrichtungen fortgesetzt, darunter am Institut für biomedizinische Probleme der Russischen Akademie der Wissenschaften, an der Setschenow-Universität und am Forschungsinstitut für normale Physiologie P. K.
Anochin. Dadurch lassen sich Grundlagenwissen und angewandte Entwicklungen miteinander verbinden [8].
Trotz der in Studien festgestellten positiven Effekte von IHT ist zu berücksichtigen, dass chronische Hypoxie Entzündungen hervorrufen und pathogenen Charakter haben kann. Hypoxie ist ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Herz-Kreislauf- und neurologischen Erkrankungen, die zu den häufigsten zählen und Todesfälle verursachen [9].
Der Begriff „Hypoxie“ bezeichnet einen absoluten oder relativen Sauerstoffmangel im Körpergewebe, der Stoffwechselprozesse und die Energieversorgung der Zellen beeinträchtigt. Hypoxie kann verschiedene Ursachen haben. Je nach auslösendem Faktor wird sie als exogen (normobar oder hypobar) oder endogen klassifiziert [10].
Klassifikation der Hypoxietypen nach ihrer Ursache (Tabelle).
Exogene und endogene Hypoxietypen
Normobar
Hypoxietyp
Exogen
Beschreibung
Verringerter O₂-Gehalt der eingeatmeten Luft bei normalem Atmosphärendruck (zum Beispiel in stickigen Räumen, Bergwerken oder bei unzureichender Raumlüftung)
Hypobar
Hypoxietyp
Exogen
Beschreibung
Verringerter O₂-Partialdruck infolge eines allgemeinen Abfalls des Atmosphärendrucks (zum Beispiel im Hochgebirge oder in einer Druckkammer)
Respiratorisch (Atemhypoxie)
Hypoxietyp
Endogen
Beschreibung
Beeinträchtigte Oxygenierung des Blutes in der Lunge bei Lungenerkrankungen (chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma)
Kardiovaskulär (zirkulatorisch)
Hypoxietyp
Endogen
Beschreibung
Verminderte Perfusion von Organen und Gewebe infolge einer Kreislaufinsuffizienz (Herzinsuffizienz, Gefäßspasmen, Schock)
Hämisch (Bluthypoxie)
Hypoxietyp
Endogen
Beschreibung
Verringerte Sauerstoffkapazität des Blutes durch eine geringere Hämoglobinmenge oder veränderte Hämoglobineigenschaften (Anämie, Kohlenmonoxidvergiftung, Methämoglobinämie)
Gewebsbedingt (histotoxisch)
Hypoxietyp
Endogen
Beschreibung
Gestörte Verwertung von O₂ im Gewebe auf zellulärer Ebene durch Hemmung von Atmungsenzymen (zum Beispiel bei einer Zyanidvergiftung)
Substratmangelbedingt
Hypoxietyp
Endogen
Beschreibung
Mangel an Substraten, vor allem Glukose, für den oxidativen Stoffwechsel bei Hunger
Belastungsbedingt
Hypoxietyp
Endogen
Beschreibung
Entsteht, wenn die Sauerstoffzufuhr den stark gestiegenen Stoffwechselbedarf nicht deckt (bei extremer körperlicher Belastung)
Reizdosis und Anpassungsreaktion
Die Anpassungsreaktion des Organismus auf Hypoxie hängt von mehreren Faktoren ab, darunter Dosis, Ausprägung, Dauer und Häufigkeit der Hypoxieepisoden sowie der ursprüngliche Funktionszustand. Je nach diesen Parametern können intermittierende und chronische Hypoxie sowohl Anpassungsreaktionen als auch pathologische Reaktionen auslösen, was die Bedeutung einer dosierten Anwendung unterstreicht.
Die gesammelten wissenschaftlichen Erkenntnisse erlauben somit, Hypoxie nicht mehr ausschließlich als Gefahr zu betrachten, sondern sie als spezifischen Trainingsreiz einzuordnen, der bei bestimmten Regimen und Dosen die funktionellen Reserven des Organismus mobilisieren und erhöhen sowie bei Personen mit bestehenden Erkrankungen gesundheitsfördernde Wirkungen haben kann.
Der wichtigste Auslöser adaptiver Veränderungen bei IHT ist die Aktivierung spezifischer sauerstoffsensitiver molekularer Signalwege als Reaktion auf den zyklischen Abfall des Sauerstoffpartialdrucks im Blut [11]. Eine Schlüsselrolle spielt dabei der hypoxieinduzierte Faktor (HIF-1), der als Hauptregulator der Transkription von Genen fungiert, die für die Anpassung an Sauerstoffmangel verantwortlich sind [12]. HIF-1 aktiviert die Synthese von Proteinen, die an verschiedenen Anpassungsmechanismen beteiligt sind. Es ist ein heterodimerer Transkriptionsfaktor aus zwei Untereinheiten: HIF-1α und HIF-1β. Unter normoxischen Bedingungen wird HIF-1α rasch abgebaut; bei sinkendem pO2 wird es stabilisiert, dimerisiert mit HIF-1β und löst eine Reihe genetischer Programme aus [13]. Die Aktivierung von HIF-1 setzt eine physiologische Reaktionskette in Gang, auf die ein Anstieg des Erythropoetins (EPO) im Serum folgt. Dies wurde in Studien mit Freiwilligen bestätigt, die IHT absolvierten [14].
Ein erhöhter EPO-Spiegel stimuliert die Erythropoese und steigert die Zahl der Retikulozyten; in der Folge können Hämoglobinmenge und Sauerstoffkapazität des Blutes zunehmen. Dies ist eine der systemischen Wirkungen der Methode [15]. Gleichzeitig wirkt HIF-1 als starker Stimulator der Angiogenese. Durch die Anregung der Synthese des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) leitet es die Bildung neuer Kapillaren ein und erhöht dadurch die Durchblutung und Gewebeperfusion [16].
Weitere molekulare Anpassungswege
Neben dem gut untersuchten HIF-1 sind weitere Transkriptionsfaktoren an der Hypoxiereaktion beteiligt, etwa der Metalltranskriptionsfaktor 1 (MTF-1), der Kernfaktor κB (NF-κB), c-Fos, c-Jun und weitere, die zur Stressresistenz der Zelle beitragen [17]. Ein wichtiges Ziel dieser Faktoren ist die Aktivierung der Expression des Gens HSPA1A, das für die Synthese des Hitzeschockproteins HSP70 verantwortlich ist. Seine Chaperonaktivität schützt Zellen vor Oxidantien, Stickstoffmonoxid, Tumornekrosefaktoren und Endotoxin [18]. Darüber hinaus hilft HSP70 Zellen bei stressbedingten Proteinschäden, indem es an der Proteinfaltung und der Wiederherstellung denaturierter Proteine beteiligt ist.
HSP70 hemmt außerdem die Apoptose und fördert so das Überleben der Zellen unter Stress. Parallel wird über eine Reaktionskaskade unter Beteiligung des wichtigen Transkriptionskoaktivators PGC-1α (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-γ-Koaktivator 1α) die mitochondriale Biogenese aktiviert. Dies erhöht unter hypoxischen Bedingungen die Mitochondrienzahl und verbessert die Effizienz der oxidativen Phosphorylierung. In den Mitochondrien kommt es zudem zu einer erheblichen Stoffwechselumstellung: Bei akuter Hypoxie steigt die Aktivität oxidativer Enzyme, was letztlich die Energieversorgung der Zellen verbessert [19].
Es wurde bestätigt, dass normobares intermittierendes Hypo-Hyperoxietraining einen allgemeinen Mechanismus der mitochondrialen Erneuerung stimuliert: die Mitoptose, einen Prozess, der mutierte Mitochondrien mit übermäßiger Produktion reaktiver Sauerstoffspezies selektiv beseitigt [20]. Außerdem wird die Synthese zentraler Enzyme des antioxidativen Schutzes aktiviert: Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase [21].
Kardiologie und Kombinationstherapie
Intervall-Hypoxietherapie wird besonders intensiv in der Kardiologie untersucht. Dort gilt sie als pathogenetisch begründete Methode, die Widerstandsfähigkeit des Organismus gegenüber Hypoxie zu erhöhen, die Hämodynamik zu optimieren und die Gefäßfunktion zu verbessern [22, 23]. Bei arterieller Hypertonie wird IHT mit einer Verringerung der endothelialen Dysfunktion, einer höheren Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid, einem geringeren peripheren Gefäßwiderstand und einer verbesserten autonomen Regulation des Herz-Kreislauf-Systems in Verbindung gebracht [24]. Wiederholte kontrollierte Hypoxiereize fördern eine Anpassungsreaktion, die mit verbesserter Mikrozirkulation, geringerer sympathischer Überaktivität und abgeschwächter chronischer Entzündung einhergeht. Das ist bei Hypertonie besonders relevant, da Gefäßremodellierung, oxidativer Stress und proinflammatorische Zytokine an ihrer Pathogenese beteiligt sind [25]. Neben einer möglichen blutdrucksenkenden Wirkung kann Intervall-Hypoxietherapie kardioprotektiv wirken, indem sie die Ischämietoleranz des Myokards erhöht und das Risiko einer Schädigung der Kardiomyozyten bei Sauerstoffmangel senkt [26].
Intervall-Hypoxietherapie wird derzeit als vielversprechender nichtmedikamentöser Ansatz bewertet, der Bestandteil einer Kombinationstherapie der koronaren Herzkrankheit sein kann. Das Interesse an der Methode beruht auf ihrem Einfluss auf zentrale Prozesse der Pathogenese einer ischämischen Myokardschädigung. Vermutet wird, dass eine Anpassungsreaktion von Bedeutung ist, die den Mechanismen der ischämischen Präkonditionierung ähnelt. Wiederholte Episoden dosierter Hypoxie fördern die Aktivierung intrazellulärer Schutzreaktionen und erhöhen dadurch die Widerstandsfähigkeit der Kardiomyozyten gegenüber Sauerstoffmangel und nachfolgenden ischämischen Reizen. In der Folge wird Sauerstoff effizienter vom Gewebe genutzt, die Energieprozesse im Herzmuskel werden stabilisiert, Stoffwechselstörungen einschließlich azidotischer Veränderungen können abnehmen und die schädigende Wirkung der Hypoxie auf das Myokard kann abgeschwächt werden [27].
Gefäßbezogene, kognitive und sportliche Effekte
Hypoxische Stimulation kann die Endothelfunktion, die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid und die Vasodilatation verbessern. Dies führt zu einer wirksameren Mikrozirkulation und einer optimierten Sauerstoffversorgung des Myokards [28]. Darüber hinaus kann IHT die Intensität von oxidativem Stress und chronischer Entzündung verringern, die wichtige pathogenetische Rollen beim Fortschreiten atherosklerotischer Gefäßschäden und bei Störungen der Koronardurchblutung spielen [29]. Klinisch können sich diese Veränderungen in einer höheren Belastbarkeit, weniger häufigen ischämischen Symptomen, verbesserten Funktionsparametern des Herz-Kreislauf-Systems und einem größeren Anpassungspotenzial des Organismus äußern.
Intervall-Hypoxietherapie wird bei chronischer zerebraler Ischämie und kognitiven Störungen eingesetzt, da sie die zerebrale Durchblutung verbessern kann [30]. Bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen kann dosierte Hypoxie die Atemfunktion trainieren, das Ventilations-Perfusions-Verhältnis optimieren und die Nutzung von Sauerstoff im Gewebe verbessern. Bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma bronchiale und Zuständen mit verminderter körperlicher Belastbarkeit kann IHT als ergänzender Rehabilitationsfaktor betrachtet werden, der Atemnot lindern, Funktionsparameter der Atmung verbessern und die allgemeine Leistungsfähigkeit steigern kann [31].
Intervall-Hypoxietherapie hat in der Sportmedizin als Methode zur Steigerung der funktionellen Reserven des Organismus, zur Optimierung der aeroben Leistungsfähigkeit und zur Verbesserung der Anpassungsreaktionen bei intensiver körperlicher Belastung Verbreitung gefunden [32]. Hypoxieprotokolle können den Angaben zufolge die maximale Sauerstoffaufnahme und den Hämoglobinspiegel erhöhen sowie Ausdauerwerte verbessern [33].
Schlussfolgerung
Intermittierendes Hypoxietraining wird als physiologische Methode betrachtet, die mehrstufige Anpassungsreaktionen des Organismus auslösen kann. Es wirkt auf zellulärer Ebene, unter anderem durch Aktivierung zytoprotektiver Proteine, Stimulation der mitochondrialen Biogenese, Regulation der mitochondrialen Erneuerung und Verstärkung des antioxidativen Schutzes. Auf systemischer Ebene zeigt es sich in einer verbesserten autonomen Regulation, Mikrozirkulation und Funktion des kardiorespiratorischen Systems. Zusammengenommen können diese Veränderungen die Widerstandsfähigkeit des Organismus gegenüber hypoxischen Reizen, oxidativem Stress und körperlicher Belastung erhöhen; dies wird durch Ergebnisse aktueller Studien gestützt.
Die praktische Bedeutung von IHT zeigt sich in verschiedenen medizinischen Bereichen. Im klinischen Kontext wird die Methode bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und arterieller Hypertonie mit kardioprotektiven Effekten in Verbindung gebracht. In der Sportmedizin wird ihre Anwendung mit der Aktivierung der Erythropoese, beschleunigten Erholungsprozessen und gesteigerter Leistungsfähigkeit ohne pharmakologische Stimulanzien verknüpft. IHT kann sowohl in Präventionsprogrammen für weitgehend gesunde Personen als auch als Bestandteil einer umfassenden Rehabilitation und Therapie eingesetzt werden, um die Wirksamkeit der Standardbehandlung zu erhöhen und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
Damit lässt sich IHT als sichere, nichtinvasive und vielversprechende Möglichkeit zur Steigerung der Anpassungsfähigkeit des Organismus betrachten.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Finanzierung
Die Arbeit wurde durch ein internes Förderstipendium der Staatlichen Universität Kabardino-Balkariens H. M. Berbekow (Vertrag Nr. 49) und das Entwicklungsprogramm „PRIORITET-2030“ unterstützt.
Verwandte Themen
Hypoxische Anpassung: Geschichte der Methode und Forschungsgebiete
Hypoxietraining in der Kardiologie: Überblick über klinische Daten
IHT und IHHT: Prinzipien und Unterschiede der Methoden
Literatur
Literaturverzeichnis, Einträge 1–7
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