Einleitung
Gehirn und Herz besitzen einen hohen Stoffwechsel und entsprechend hohen Sauerstoffbedarf [1]. Dies bestimmt ihre Empfindlichkeit gegenüber Ischämie–Reperfusion (I/R). Neuronen sterben nach mehr als zwei Minuten Ischämie [2], irreversible Kardiomyozytenschäden entstehen nach über zehn Minuten I/R [3]. Diese Empfindlichkeit erklärt Herz- und Hirnschäden bei Operationen mit Herz-Lungen-Maschine [4–8]. Hypothermie sowie ischämische und entfernte Präkonditionierung können sie verhindern oder abschwächen [6–10]. Ischämische Präkonditionierung bedeutet kurze Ischämie von 2–15 Minuten und Reperfusion von 5–10 Minuten am Zielorgan Gehirn oder Herz vor einer längeren Ischämie [2, 11, 12].
Ischämische Präkonditionierung hat zwei wesentliche Nachteile: Sie schützt nur das konditionierte Organ und kann selbst Schäden hervorrufen. Kurze kardiale I/R kann lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern auslösen [13]. Daher werden Alternativen wie entfernte [14–16] und hypoxische Präkonditionierung [16, 17] untersucht. Entfernte Präkonditionierung setzt ein Organ, meist die Skelettmuskulatur einer Extremität, fünf Minuten Ischämie und fünf Minuten Reperfusion aus, um ein anderes Organ wie das Herz zu schützen [10, 14, 15].
Hypoxische Präkonditionierung (HP) steigert die Toleranz gegenüber schwerer längerer Hypoxie oder Ischämie durch eine vorausgehende Exposition von 1–6 Stunden [18–22] oder mehrere kurze Hypoxie-/Reoxygenierungsphasen von je 2–10 Minuten [16, 17, 23]. Sie unterscheidet sich vom täglichen Intervalltraining über 5–14 Tage [24, 25] und der Anpassung über 30 [26] beziehungsweise 45 Tage [27, 28]. Manche Autoren bezeichnen dennoch 28-tägige [29] oder zweimonatige [30] Anpassung als Präkonditionierung; Petersburger Physiologen verwenden den Begriff für täglich zwei Stunden über drei Tage [31, 32]. Die Terminologie ist somit uneinheitlich. Hier bezeichnet HP eine einzelne Exposition oder mehrere Hypoxie-Reoxygenierungsphasen innerhalb weniger Stunden.
Am besten untersucht ist die verzögerte oder späte HP mit erhöhter Resistenz nach 16–24 Stunden [18–20, 22, 33]. Weniger untersucht ist die frühe HP mit unmittelbar nach der Exposition erhöhter Toleranz [16, 17, 23, 34, 35].
Alle diese Arbeiten wurden an Versuchstieren durchgeführt; klinische Anwendungen sind kaum erforscht. In hochrangigen russischen, ukrainischen und internationalen Zeitschriften fehlen experimentelle Daten zur Nephroprotektion durch HP. Der Review behandelt deshalb nur experimentell nachgewiesene neuro- und kardioprotektive Wirkungen.
Kardioprotektive Wirkung
Erste Arbeiten zeigten eine unmittelbar nach kurzer Hypoxie erhöhte kardiale I/R-Toleranz [34, 35]. Z. Cai und Mitarbeiter fanden dagegen 30 Minuten nach HP in vivo keine höhere Toleranz gegenüber 30-minütiger Ischämie und Reperfusion [36].
Die meisten Arbeiten betreffen verzögerte Kardioprotektion 24 Stunden nach kurzer Hypoxie [19, 20, 22, 36–39], erkennbar am kleineren Verhältnis Infarktgröße/Risikogebiet (IG/RG). Das Risikogebiet ist das bei Koronarverschluss ischämische Myokard. US-Forscher senkten es bei Mäusen durch vier Stunden 10% O₂ 24 Stunden vorher von 30 auf 20% [22]. Cai verwendete fünf Zyklen mit 6% und 21% O₂ 24 Stunden vor Herzisolation; nach 30 Minuten Ischämie und zwei Stunden Reperfusion sank IG/RG von 42 auf 21% [36]. Französische Forscher fanden bei Ratten nach vier Stunden 10% O₂ und 24 Stunden Wartezeit 21,8 statt 33,5% [20]. Unser dreistündiges Protokoll reduzierte das Verhältnis bei nach 24 Stunden isolierten Herzen um fast 40% [19].
Chinesische Forscher fanden eine nahezu Halbierung nach HP 24 Stunden vor Koronarverschluss in vivo [39].
HP verbessert auch die Pumpfunktion während der Reperfusion. Cais fünf Zyklen aus je sechs Minuten Hypoxie und Reoxygenierung 24 Stunden vor Herzisolation verdoppelten bei Mäusen den entwickelten linksventrikulären Druck gegenüber I/R-Kontrollen [36]. Bei Wu halbierte Koronarverschluss die Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeit von Ratten in vivo nahezu; HP 24 Stunden zuvor beseitigte diese Veränderungen fast vollständig [39]. Deutsche Physiologen fanden 2008 nach 24 Stunden mit 10,5% O₂ bessere rechtsventrikuläre Kontraktilität bei isolierter Herz-I/R [40]. Ägyptische Forscher verwendeten zehn Zyklen aus drei Minuten 10% und drei Minuten 21% O₂ 24 Stunden vor Isolation, anschließend 30 Minuten globale Ischämie.
Der entwickelte Reperfusionsdruck war fast dreifach, die Kontraktionsgeschwindigkeit 1,5-fach höher und der enddiastolische Druck halbiert [38]. Dies spricht für bessere Pumpfunktion in vitro und in vivo. L. Xi fand allerdings keinen Einfluss von HP in vivo auf die Pumpfunktion isolierter Herzen bei globaler I/R [22].
Späte HP verhindert demnach Kardiomyozytennekrose und verbessert die Pumpfunktion nach längerer I/R; ob frühe HP Infarkte begrenzt oder positiv inotrop wirkt, bleibt unklar. Hauptfolgen kardialer I/R sind Nekrose, Apoptose, Kontraktionsstörung, Arrhythmien und No-reflow [41]. Ein direkter Nachweis einer antiapoptotischen HP-Wirkung fehlt. Bei isolierten Rattenherzen fanden wir nach später HP 75% geringere Caspase-3-Aktivität als indirektes Zeichen und 56% weniger ventrikuläre Reperfusionsarrhythmien [42]. Literatur zum Einfluss auf No-reflow wurde nicht gefunden.
Neuroprotektive Wirkung
1999 verlängerte HP in Peking das Überleben von Mäusen bei 2,7 kPa von 1,6 auf 15,3 Minuten und nach Kaliumcyanid von 2,2 auf 9,4 Minuten [43]. Da das Gehirn besonders empfindlich ist, kommen gesteigerte Glykolyse, geringerer Energieverbrauch und Unterdrückung irreversibler Neuronenschäden infrage. Das Überleben trotz Cytochromoxidasehemmung spricht gegen eine Abhängigkeit von veränderter Mitochondrienfunktion. Der sofortige Schutz nach vier Hypoxie-Reoxygenierungsphasen entspricht früher HP [43]. Später fand dieselbe Gruppe geringere Atem- und Herzfrequenzen sowie 1,6-fach niedrigeren Sauerstoffverbrauch, also Energieeinsparung [44]. Taie verwendete drei Stunden 8% O₂ und erneute Hypoxie nach 24 Stunden. Späte HP verhinderte den Abfall des Hirngewebe-pO₂, ebenfalls ein Hinweis auf Energieeinsparung [45].
Für klinische Perspektiven ist die Wirkung auf zerebrale I/R entscheidend. 1994 wurde bei siebentägigen Ratten eine Karotis einseitig ligiert und drei Stunden 8% O₂ gegeben; Nekrose wurde nach sieben Tagen gravimetrisch bestimmt. Ein Teil erhielt HP 24 Stunden vor dem im Original als Koronarverschluss bezeichneten Eingriff. Kontrollen zeigten 34% Nekrose des Hemisphärengewichts, nach HP war kein Infarkt nachweisbar [46]. Feng fand im ähnlichen Modell eine fünffache Reduktion, aber keine vollständige Verhinderung [47]. US-Forscher gaben Mäusen zwei Stunden 11% O₂, nach 48 Stunden einen 90-minütigen Verschluss der mittleren Hirnarterie (MCA). Einen Tag nach Reperfusion war die Nekrose 60% kleiner [48].
Bernaudin verwendete 2002 eine, drei oder sechs Stunden 8% O₂, nach 24 Stunden permanenten linken MCA-Verschluss und nach weiteren 48 Stunden Planimetrie. Eine und sechs Stunden HP reduzierten Nekrose am stärksten, etwa 40%; nach 78 Stunden war der Schutz nicht mehr nachweisbar [49]. Späte HP begrenzt somit Infarkte bei I/R und anhaltender Hirnischämie. Anders als beim Herzinfarkt ist keine wiederhergestellte Perfusion erforderlich [41], was unterschiedliche Pathogenese anzeigt. Prass verwendete 2003 Expositionen von 30, 60, 180, 300 oder 360 Minuten mit 8% O₂ und drei Tage später 45 Minuten MCA-Verschluss. Nur drei und fünf Stunden schützten.
Nach fünf Stunden HP fehlte Schutz sofort und nach 24 Stunden, war nach drei Tagen maximal und nach sechs Tagen verschwunden [49]. Schutz bestand bei 30-, 45-, 60- und 120-minütigem, nicht aber permanentem Verschluss, im ungeklärten Widerspruch zu Bernaudin [50]. Moskauer Forscher verwendeten viermal zehn Minuten 10% O₂ mit fünf Minuten Reoxygenierung, MCA-Koagulation und Schadensbewertung nach 72 Stunden. HP eine, 24 oder 72 Stunden vorher schützte nur bei 24 Stunden; entfernte Präkonditionierung war unwirksam [51]. Dies spricht für klinische Perspektiven der HP und gegen frühe Infarktbegrenzung bei 72-stündiger lokaler Dauerischämie. In Indiana erhielten neugeborene Ratten drei Stunden 8% O₂, nach 24 Stunden Koagulation der linken Karotis und 2,5 Stunden 8% O₂.
Semiquantitative Histopathologie nach fünf Tagen zeigte deutliche Neuroprotektion [52], unabhängig in Schweden [53] und den USA [54] bestätigt.
Schwedische Physiologen fanden auch einen geringeren Abfall des zerebralen Blutflusses nach Karotiskoagulation (p<0,01), also vaskulären und neuronalen Schutz. Bessere Kollateralen könnten den Schutz bei permanentem MCA-Verschluss erklären [50]. Chinesische Forscher verwendeten 30, 60, 120 oder 180 Minuten 8% O₂ und nach ein bis fünf Tagen Wirbelarterienkoagulation mit vorübergehendem Karotisverschluss. Bewertet wurde der Verlust hippocampaler CA1-Neuronen [55]. Nach zwei Tagen schützten 30 Minuten am besten; drei Stunden erhöhten die Toleranz nicht. Der Schutz nach 30 Minuten war nach einem Tag maximal, nach vier minimal und nach fünf nicht mehr nachweisbar [55].
Keine Veröffentlichung zeigte eine Infarktbegrenzung durch frühe HP. Unklar ist auch, ob Neuroprotektion Nekrose oder Apoptose begrenzt; deshalb sind Untersuchungen zur antiapoptotischen Wirkung besonders interessant.
Cantagrel setzte 2003 neugeborene Ratten drei Stunden 8% O₂ aus, koagulierte einen Tag später einseitig die Karotis und gab zwei Stunden 8% O₂. Nach 24 und 48 Stunden sowie 14 Tagen wurden TUNEL-positive Zellen mittels Terminal-deoxynucleotidyl-transferase-mediated UTP nick end-labelling in Striatum, Hippocampus und Kortex gezählt [56]. HP verhinderte apoptotischen Hirnzelltod fast vollständig. Chinesische Forscher bestätigten dies unabhängig [57].
Neurologische Dysfunktion ist eine bekannte Folge ischämischer Hirnschäden [58]. HP vermindert Defizite beim experimentellen Schlaganfall deutlich [52, 53, 57] und verhindert Lern- und Gedächtnisstörungen 24 Stunden nach vorübergehendem MCA-Verschluss [59].
HP steigert somit die Toleranz gegenüber langer schwerer Hypoxie, begrenzt experimentelle Hirninfarkte, unterdrückt ischämiebedingte Apoptose, verhindert den Blutflussabfall nach Karotiskoagulation und beseitigt neurologische Defizite in Verletzungsmodellen. Diese positiven Effekte betreffen jedoch späte HP; frühe Neuroprotektion bleibt ungeklärt.
Klinische Anwendung
In unseren klinischen Beobachtungen wurde HP nach Beginn der parallelen Herz-Lungen-Maschine und Beendigung der Lungenventilation, vor Aortenklemmung induziert [60–62]. Vor globaler Herzischämie erhielt der Oxygenator zehn Minuten ein Gemisch mit 10–12% O₂, gefolgt von fünf Minuten Reoxygenierung. Arterieller PaO₂ sank auf 30–35 mmHg, SaO₂ auf 55–65% und zerebraler regionaler rSO₂ auf 52–59%. Kritische Grenzen von 50% arterieller Hämoglobinsättigung und entsprechend 27 mmHg PaO₂ wurden nicht unterschritten. Die Kontrolle umfasste 40 Koronarbypasspatienten ohne HP, die HP-Gruppe 46 [60, 62]. Zur Myokardbewertung wurden Kreatinkinase (CK), CK-MB und Troponin I postperfusionell und früh postoperativ gemessen. CK-Maxima bestanden nach sechs, 24 und 48 Stunden; HP senkte CK nach sechs und 48 Stunden signifikant.
CK-MB war direkt nach Bypass und nach sechs, 24 und 48 Stunden maximal; mit HP waren die Werte nach sechs und 24 Stunden signifikant niedriger. Troponin I erreichte in beiden Gruppen nach 16 Stunden sein Maximum, lag mit HP aber niedriger [60]. Dies zeigt Kardioprotektion bei Bypassoperationen. Laktat als indirekter Marker für Myokardhypoxie und anaerobe Glykolyse war eine Stunde nach Entklemmung maximal, mit HP jedoch niedriger [60]. Dies spricht für weniger anaerobe Glykolyse als weiteren positiven Effekt.
Wiederkehr der Herztätigkeit und Inotropikabedarf sind zentrale Schutzindikatoren nach globaler Ischämie [63]. Mit HP wurden Adrenalin und Dopamin unmittelbar postperfusionell und früh postoperativ seltener benötigt [60]. Spontane Herzerholung war häufiger. Ohne HP waren elektrische Impulstherapie und Schrittmacher postperfusionell häufiger nötig [60].
Das neurospezifische S-100B dient als früher Hirnschadensmarker [64]. Die Ausgangswerte waren in allen Gruppen normal. Maxima bestanden nach Absetzen der Herz-Lungen-Maschine, mit HP jedoch weniger ausgeprägt [62]. Kognitive Verschlechterung trat bei 67% der Kontrollen und 32% der HP-Patienten auf [62].
Damit wurden kardio- und neuroprotektive Wirkungen, bessere Pumpfunktion während der Reperfusion und Vorbeugung kognitiver Dysfunktion durch HP gezeigt.
Kardioprotektive Signalwege in vivo
Xi untersuchte 2002 späte HP bei Mäusen mit einem oder zwei Zyklen 10% O₂ von 30 Minuten, zwei oder vier Stunden, gefolgt von 24 Stunden Reoxygenierung. Isolierte Herzen wurden nach Langendorff perfundiert und I/R ausgesetzt. Nur ein oder zwei vierstündige Zyklen senkten IG/RG. S-Methylisothioharnstoff als Hemmer der induzierbaren NO-Synthase, vor HP oder Herzisolation gegeben, beseitigte jeweils die Infarktbegrenzung [22]. iNOS ist damit Trigger und Mediator. Unsere Daten zeigen myokardiale iNOS-Induktion und Beteiligung an HP-Effekten [19, 33]. Der selektive Blocker phenylene-1,3-bis(ethane-2)-isothiourea beseitigte den antiarrhythmischen Schutz vollständig [19, 33]. iNOS wirkt somit als Trigger und Mediator später HP; die Rollen von NOS und NO• bei früher HP bleiben unbekannt.
Proteinkinasen sind für ischämische Präkonditionierung wichtig [11]. Französische Forscher induzierten HP bei Ratten in vivo und isolierten nach 24 Stunden die Herzen für 30 Minuten globale Ischämie und zwei Stunden Reperfusion [37]. HP begrenzte Infarkte. Wortmannin als PI3-Kinase-Hemmer 30 Minuten vor HP veränderte den Schutz nicht [37]. Daten zu anderen Kinasen bei HP in vivo fehlen.
2008 zeigten wir die Beteiligung ATP-sensitiver K⁺-Kanäle (KATP) und Ca²⁺-sensitiver K⁺-Kanäle (KCa) an später Kardioprotektion in vivo. Selektive Blocker 24 Stunden nach HP beseitigten die Infarktbegrenzung vollständig [19]; die Kanäle könnten Endeffektoren sein.
Die Daten zu Signalwegen in vivo reichen nicht für ein klares Rezeptor- und Signalmodell. Sicher ist die wichtige Rolle von iNOS sowie KATP- und KCa-Kanälen bei später HP.
Neuroprotektive Signalwege in vivo
Adenosin steigert die Hypoxietoleranz des Gehirns [65]. Peking fand 1999 nach HP dreifach höhere Adenosinwerte, geringere A1-Rezeptordichte, aber höhere Affinität und vermutete Adenosin als Trigger [66]. Vorsicht ist nötig: Rezeptorblocker wurden nicht verwendet, sodass höhere Adenosinwerte und Schutz zufällig zusammentreffen könnten. Erythropoetin fördert Erythropoese und Hirntoleranz [67]. Prass fand 2003 nach HP sechsfach mehr zerebrale Erythropoetin-mRNA. Intrazerebroventrikuläre lösliche, das Hormon bindende Rezeptoren zwei Stunden nach HP beseitigten die Infarktbegrenzung [49]. Die Rezeptordaten beschränken sich auf diese beiden Arbeiten [49, 66] und sprechen für Adenosin und Erythropoetin.
Proteinkinasen regulieren die Ischämietoleranz des Gehirns [68, 69] und gelten durch Phosphorylierung als aktiviert [11]. Proteinkinase C (PKC) wird phosphoryliert und an Membranen transloziert. Peking fand nach HP PKCγ-Translokation in Kortex und Hippocampus bei unveränderter PKCα-Aktivität [70]. Eine andere Gruppe bestätigte dies und fand mehr membrangebundene PKCε und PKCβ, bei unveränderten übrigen Isoenzymen; sie folgerte eine Beteiligung von ε, β und γ [71]. Dies erscheint voreilig, weil weder Neuroprotektion bewertet noch PKC-Hemmer eingesetzt wurden. Translokation muss nicht direkt Zytoprotektion vermitteln.
Zhan fand 2010 nach HP mehr phosphoryliertes Akt, ursprünglich aus einer AKR-Thymomzelllinie isoliert. PI3-Kinase-Blockade mit LY294002 verhinderte phosphoryliertes Akt und beseitigte Neuroprotektion [55]. US-Forscher bestätigten Akt-Phosphorylierung [47], was für den PI3–Akt-Weg spricht. Andere fanden jedoch keine Phosphorylierung nach HP [52].
Indiana fand 2004 ERK1/2-Phosphorylierung, also extracellular signal-regulated kinase, nach HP. U0126 beseitigte die Neuroprotektion [52]. Peking fand dagegen weniger phosphoryliertes ERK1/2 im Hirngewebe [73]. Die Ursache der gegensätzlichen Ergebnisse bleibt unklar.
Auch zu JNK, c-Jun N-terminal kinase, widersprechen sich die Gruppen. Indiana fand keinen Phosphorylierungseffekt [52], Peking dagegen eine Zunahme [72]. Da dort kein JNK-Hemmer verwendet wurde, bleibt die Bedeutung für Neuroprotektion unklar.
Ein allgemeiner Konsens über beteiligte Rezeptoren und Kinasen fehlt. Wahrscheinlichster Trigger ist Erythropoetin; wahrscheinlichste Mediatoren sind PI3–Akt und ERK1/2.
Endeffektor des Hirnschutzes
Der Endeffektor als Protein, das die zelluläre Hypoxie-Reoxygenierungstoleranz erhöht, ist unbekannt. Kandidaten sind KATP-Kanäle [74] und die mitochondriale Permeabilitätsübergangspore (MPT), ein oligomerer Komplex an innerer und äußerer Mitochondrienmembran [75]. Öffnung setzt Cytochrom c frei, das im Zytoplasma Apoptose aktiviert. Porenhemmende Proteine unterdrücken daher Apoptose, öffnungsfördernde induzieren sie.
Chinesische Forscher fanden mehr porenhemmendes Bcl-2, B-cell lymphoma protein-2, und weniger öffnungsförderndes Bax, Bcl-2-associated X-protein [57]. Zhang bestätigte dies 2008 [76]. Arbeiten mit dem Porenöffner Atractylosid wurden nicht gefunden; der tatsächliche Beitrag bleibt unklar. Auch Studien zu KATP-Kanälen bei HP in vivo fanden wir nicht.
Schlussfolgerung
Die Literatur zeigt eine deutlich erhöhte kardiale und zerebrale I/R-Resistenz durch späte HP. Experimentelle Daten zur frühen Neuroprotektion in vivo fehlen; klinische Beobachtungen zeigen dagegen frühen Herz- und Hirnschutz. Einzelne Arbeiten verknüpfen späte Kardioprotektion mit induzierbarer NOS sowie KATP- und KCa-Aktivierung. Neuroprotektion beruht auf Erythropoetinrezeptor-Stimulation und höherer PI3–Akt- und ERK1/2-Aktivität. Die MPT-Pore gilt als vermuteter zerebraler Endeffektor.
Förderung und Danksagung
Gefördert durch das Ministerium für Bildung und Wissenschaft, 2.1.1/530 und 2.1.1/211, die Russische Stiftung für Grundlagenforschung, 10-04-00288-a, und die Föderale Agentur für Wissenschaft und Innovation, Vertrag 02.740.11.0714. Dank für technische Hilfe gilt N.A. Danilchenko, G. Badziunas, V. Klyucharyov, I.S. Khokhlova, A. Tomashevsky und R.A. Sidorov.
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Vollständige Haupttextübersetzung von: Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Емельянова Т.В., Прут Д.А., Колар Ф., Портниченко А.Г., Подоксёнов Ю.К., Халиулин И.Г., Ванг Х., Пей Ж.-М. Гипоксическое прекондиционирование как новый подход к профилактике ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга и сердца. Ангиология и сосудистая хирургия. 2011;17(3):27–36.
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