Einleitung
Untersuchungen der letzten Jahre zeigen, dass intermittierende normobare Hypoxie (INH) bei Patienten mit essenzieller arterieller Hypertonie den Blutdruck senkt [1] und die Hirndurchblutung unter Besserung kognitiver Störungen und von Dyssomnien normalisiert [2]. Die Mechanismen dieser Effekte werden derzeit intensiv untersucht, darunter die Wirkung der INH auf die Regulationssysteme des Gefäßtonus.
Nach heutigen Vorstellungen spielen endotheliale Dysfunktion und Schädigung eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der essenziellen Hypertonie [3]. Sie entstehen unter anderem durch einen Mangel an antioxidativen Enzymen [4], der zur vermehrten Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies, also oxidativem Stress, zur Neutralisierung von Stickstoffmonoxid durch diese Spezies und zur peroxidativen Schädigung der Gefäßwand führt. Wir konnten zuvor zeigen, dass INH-Anwendungen die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies verstärken und bei Gesunden dadurch eine adaptive Aktivitätssteigerung der wichtigsten intrazellulären antioxidativen Enzyme auslösen [5]. Zusammen mit der hypoxiebedingten Induktion der Biosynthese angiogener Faktoren, die die Endothelzellproliferation aktivieren [6], ließen diese Befunde vermuten, dass die adaptiven Kreislaufveränderungen bei Hypertonikern unter INH eine Abschwächung der schädigenden Wirkung reaktiver Sauerstoffspezies auf Endothelzellen und eine Aktivierung endothelialer Reparaturvorgänge umfassen.
Ziel war daher die Beurteilung des Einflusses der INH auf Marker endothelialer Schädigung und Reparatur sowie auf die oxidative Homöostase bei essenzieller Hypertonie.
Material und Methoden
Teilnehmer waren Patienten mit essenzieller Hypertonie Grad I, neun Männer und 21 Frauen im Alter von 44±2 Jahren, mit höchstens ein bis zwei zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren gemäß der Klassifikation DAG 1 von 2000. Mindestens drei Wochen vor Aufnahme und während der Untersuchung erhielten sie keine blutdrucksenkenden Medikamente. Es kam zu keinem vorzeitigen Ausscheiden aus klinischen Gründen. Die Kontrollgruppe bestand aus 30 normotensiven Freiwilligen, zehn Männern und 20 Frauen im Alter von 40±4 Jahren, ohne dokumentierte chronische Kreislauferkrankungen.
Für die INH wurde das Gerät „Bio-Nova-204“ verwendet. Der Kurs umfasste 20 tägliche Anwendungen mit jeweils sechs zehnminütigen Zyklen, in denen ein hypoxisches Gasgemisch mit 10–12 Vol.-% Sauerstoff und atmosphärische Luft abwechselnd eingeatmet wurden. In den ersten drei bis vier Anwendungen wurde die Inhalation des hypoxischen Gemischs von einer auf fünf Minuten verlängert. Anschließend wechselten fünf Minuten hypoxische Inhalation mit fünf Minuten Atmung atmosphärischer Luft ab.
Vor dem INH-Kurs sowie einen, zwei, vier und vierzehn Tage nach der letzten Anwendung wurden bei allen Teilnehmern vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) mittels Immunoassay mit Reagenzien von Cytimmune Sciences Inc., USA, bestimmt. Bei Hypertonikern wurden vor und nach INH der Blutdruck nach Korotkow sowie die Mikrozirkulation der bulbären Konjunktiva durch nichtinvasive Mikroskopie erfasst [7]. Im Plasma bestimmte man die gesamte prooxidative Aktivität (TPA), thiobarbitursäurereaktive Produkte (TBARP) [8] und endotheliale Mikropartikel (EMP), letztere mittels Durchflusszytometrie mit FITC-markierten Anti-CD31-Antikörpern von Caltag Laboratories, USA. In Erythrozyten wurden die Aktivitäten von Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT) und Glutathionperoxidase (GPx) untersucht [8].
Ergebnisse und Diskussion
Nach dem INH-Kurs sanken sowohl systolischer als auch diastolischer Blutdruck, von 155,6±1,5 auf 137,5±1,2 mmHg beziehungsweise von 101,5±1,0 auf 87,7±0,9 mmHg, jeweils p<0,05. Die Biomikroskopie der bulbären Konjunktiva zeigte begleitende Veränderungen der Mikrozirkulation. Pathologische Zeichen wurden dabei bewertet und im Konjunktivalindex (KI) zusammengefasst. Vor INH lag der KI bei Hypertonikern mit 12,2±1,1 gegenüber 2,7±0,1 Punkten bei Gesunden höher (p<0,001). Nach INH sank er auf 8,2±0,7 Punkte (p<0,05). Wesentlich waren eine Abnahme perivaskulärer Ödemherde, gleichmäßigeres Kaliber und geringere Schlängelung der Venolen, ein höheres Arteriolen-Venolen-Verhältnis, weniger kapilläre Nichtperfusionszonen und weniger Sludge-Zeichen.
In Übereinstimmung mit früheren Befunden eines Missverhältnisses zwischen der Leistungsfähigkeit enzymatischer Antioxidantien und der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies waren die Enzymaktivitäten vor INH vermindert: SOD um 18 % (p<0,05), CAT um die Hälfte und GPx um 14 % (p<0,05). Vier Tage nach INH stiegen die Aktivitäten aller untersuchten Enzyme an. Ursache könnte eine Substratinduktion ihrer Biosynthese durch reaktive Sauerstoffspezies und Lipidperoxidationsprodukte sein. Ein solcher Mechanismus steht im Einklang mit dem intermittierenden moderaten oxidativen Stress unter INH [5].
Vor INH waren die Plasmamarker oxidativen Stresses, TPA und TBARP-Konzentration, deutlich erhöht (Tabelle 1). TBARP konnten als indirekter Hinweis auf eine peroxidative Gefäßwandschädigung dienen. Auch die Plasmakonzentration der EMP als Marker endothelialer Schädigung war erhöht. Vier Tage nach INH nahmen TPA sowie TBARP- und EMP-Konzentrationen ab (Tabelle 1).
Tabelle 1. Marker oxidativen Stresses und endothelialer Schädigung (M ± m)
| Parameter | Gesunde, n=30 | Vor INH, n=30 | Nach INH, n=30 |
|---|---|---|---|
| TPA, % | 13.3 ± 1.4 | 31.8 ± 2.9; p<0.05 | 22.5 ± 2.3; p<0.05; p1<0.05 |
| TBARP, µM | 3.7 ± 0.2 | 8.6 ± 0.9; p<0.05 | 6.3 ± 0.6; p1<0.05 |
| EMP, ×10⁹/l | 2.14 ± 0.29 | 7.82 ± 0.68; p<0.001 | 4.69 ± 0.43; p1<0.001 |
p: gegenüber Gesunden; p1: gegenüber vor INH; Newman–Keuls-Test.
Gleichzeitig stieg bei allen Teilnehmern die VEGF-Konzentration am ersten Tag nach dem Hypoxietherapiekurs an und sank am zweiten Tag wieder ab. Ein erneuter Anstieg am vierten Tag ging bis zum vierzehnten Tag auf den Ausgangswert zurück (Abbildung 1). Diese zwei Antwortphasen beruhen wahrscheinlich auf zwei verschiedenen, aufeinanderfolgenden Mechanismen. Tierexperimentelle Daten [6] lassen den ersten Gipfel als Folge einer vorübergehenden geringfügigen oxidativen Endothelzellschädigung erscheinen, während der zweite vermutlich durch verstärkte VEGF-Biosynthese entsteht. Dafür sprechen unter anderem Befunde einer verstärkten VEGF-mRNA-Anreicherung in Endothelzellen drei bis fünf Tage nach akuter hypoxischer Schädigung [6].
Der Verlauf der bFGF-Konzentration unterschied sich von dem des VEGF: Einem geringfügigen Anstieg am ersten Tag nach INH folgte ein allmählicher Rückgang bis zum vierten Tag (Abbildung 2). Dies könnte mit einer hier unzureichenden Stimulation der Biosynthese dieses Faktors zusammenhängen. Der Befund stimmt mit der im Vergleich zu VEGF geringeren Reaktivität von bFGF auf verschiedene angiogenesefördernde Reize überein [9]. Während des gesamten Untersuchungszeitraums war die VEGF-Konzentration bei Hypertonikern höher als bei Gesunden.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse lassen vermuten, dass der therapeutische Mechanismus der INH bei essenzieller Hypertonie die Abschwächung der durch reaktive Sauerstoffspezies verursachten peroxidativen Endothelschädigung durch eine adaptive Steigerung antioxidativer Enzymleistungen sowie die Stimulation der Endothelzellproliferation umfasst.
Literatur
1. Чижов А.Я., Потиевская В.И. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике и лечении гипертонической болезни: Монография. – М.: Изд-во РУДН, 2002. – 187 с.
2. Ельчанинова С.А., Кореняк Н.А., Смагина И.В. и др. Влияние интервальной гипоксии на оксидативный гомеостаз больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне гипертонической болезни // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – № 11, С. 29-32.
3. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. – М., 1997. – 400 с.
4. Ельчанинова С.А., Галактионова Л.П., Толмачева Н.В., Варшавский Б.Я. Активность внутриклеточных антиоксидантных энзимов у больных гипертонической болезнью // Тер.архив. – 2000. – № 4. – С. 51-53.
5. Ельчанинова С.А., Смагина И.В., Кореняк Н.А., Варшавский Б.Я. Влияние интервальной гипоксической тренировки на процессы перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов//Физиология человека. – 2003. – том 29. – № 3. – С. 72-75.
6. Ferrara N., Terri D.-S. The Biology of Vascular Endothelial Growth Factor // Еndocrine Reviews. – 1997. – V. 18. – № 1. – Р. 4-25.
7. Волков В.С., Высоцкий Н.Н., Троцюк В.В., Мишин В.И. Оценка состояния микроциркуляции методом коньюктивальной биомикроскопии// Клин. медицина. – 1976. – № 7. – С. 115-118.
8. Ельчанинова С.А., Галактионова Л.П., Молчанов А.В., Варшавский Б.Я. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин. лаб. диаг. – 1998. – № 6. – С. 10-14.
9. Breen E.C., Johnson E.C., Wagner H. et al. Angiogenic growth factor mRNA responses in muscle to a single bout of exercise // J. Appl. Physiol. – 1996. – V. 81. – № 1. – Р. 355-361.
Vollständige Haupttextübersetzung von: Ельчанинова С.А., Кореняк Н.А., Павловская Л.И., Макаренко В.В., Дрягина И.В., Симонова О.Г. К вопросу о механизмах гипотензивного эффекта прерывистой нормобарической гипоксии при артериальной гипертензии. С. 33–39.
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