Hintergrund der Studie von 2007
Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) stellt wegen ihrer hohen Prävalenz, ihres fortschreitenden Verlaufs und der verkürzten Lebenserwartung ein ernstes Gesundheitsproblem dar [4]. Bei über 45-Jährigen nimmt sie Platz vier bis fünf in der Mortalitätsstruktur ein. Nach Angaben der WHO wird im nächsten Jahrzehnt eine deutliche Zunahme sowohl der Häufigkeit als auch der Sterblichkeit erwartet [3]. Auch in Russland wird für die kommenden Jahre ein weiterer Anstieg vorhergesagt [5].
Ein wesentlicher Bestandteil der COPD-Pathogenese ist oxidativer Stress mit übermäßiger Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die stark schädigend wirken.
Die wichtigste exogene ROS-Quelle ist Rauchen; endogene Quellen sind neutrophile Granulozyten und Alveolarmakrophagen.
ROS aktivieren direkt die Expression des Adhäsionsmoleküls VCAM-1 in pulmonalen Endothelzellen und erhöhen dadurch die Phagozytenadhäsion [13; 14]. Sie schädigen Antiproteasen wie α₁-Antitrypsin und den sekretorischen Leukoproteaseinhibitor [10] und tragen zum Protease-Antiprotease-Ungleichgewicht bei. Sie steigern die Synthese von Schleimglykokonjugaten [6] und stören die Zilienfunktion [8].
ROS schädigen zudem unmittelbar wichtige Lungenstrukturen: Bindegewebe, DNA, Lipide und Proteine. Sie verletzen Fibroblasten, erhöhen die Endothelpermeabilität [12] und führen zu Umbau der extrazellulären Matrix und Apoptose [11].
Oxidativer Stress wirkt somit vielfältig schädigend auf praktisch sämtliche Lungenstrukturen.
Antioxidative Systeme begrenzen die ROS-Anreicherung und ihre pathologischen Wirkungen. Führend ist der Enzymkomplex aus Superoxiddismutase (SOD), Katalase (KAT) und Glutathionperoxidase (GP) [9].
Die Korrektur des oxidativ-antioxidativen Ungleichgewichts mit dem Ziel erhöhter antioxidativer Enzymaktivität ist bislang unzureichend entwickelt.
Literaturdaten zur Substratinduzierbarkeit antioxidativer Enzyme und zur Schlüsselrolle ihres Mangels bei COPD ermöglichen die Bewertung entsprechender Induktionsverfahren zur Behandlung und Exazerbationsprävention. Nach aktuellen Erkenntnissen gehört die intermittierende normobare Hypoxietherapie (INHT) zu diesen Verfahren [2].
Ziel war, die Wirksamkeit der COPD-Behandlung durch Erfassung des oxidativ-antioxidativen Status und Korrektur seiner Veränderungen mittels INHT zu erhöhen.
Material und Methoden
Eingeschlossen wurden 175 COPD-Patienten im Alter von 30–60 Jahren, 126 Männer und 49 Frauen, in Remission. Sie wurden nach der COPD-Schweregradeinteilung in drei Gruppen eingeteilt [7].
Ausgeschlossen wurden Patienten mit chronischen Herz-Kreislauf-, Nieren- oder endokrinen Erkrankungen sowie Exazerbationen chronischer Magen-Darm-Erkrankungen.
Die erste Gruppe umfasste 59 Patienten, 40 Männer und 19 Frauen, mit erhöhtem COPD-Risiko. Alle hatten normale Spirometriewerte und chronische Symptome: Husten über mehr als drei Monate jährlich in den letzten zwei Jahren sowie Auswurf.
Die zweite Gruppe umfasste 71 Patienten, 52 Männer und 19 Frauen, mit leichter COPD (Stadium 1). Sie hatten eingeschränkte Lungenfunktion mit FEV₁/FVC<70% und FEV₁ ≥80% des Sollwerts sowie chronischen Husten und Auswurf.
Die dritte Gruppe umfasste 45 Patienten, 34 Männer und elf Frauen, mit mittelschwerer COPD (Stadium 2). Auch sie hatten eingeschränkte Lungenfunktion mit FEV₁/FVC<70% und 50% ≥ FEV₁ ≤80% des Sollwerts sowie chronischen Husten und Auswurf.
Zwischen den Gruppen bestanden keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Alter oder Rauchhäufigkeit; sie waren somit vergleichbar.
Die Kontrollgruppe bestand aus 30 praktisch gesunden Personen von 30–45 Jahren: 19 Männern und elf Frauen.
INHT erhielten 30 Risikopatienten, 41 Patienten im Stadium 1 und 24 im Stadium 2 als Behandlungsuntergruppen. Die Vergleichsuntergruppen ohne INHT umfassten 29 Risikopatienten, 30 Patienten im Stadium 1 und 21 im Stadium 2.
Vor und nach dem Kurs wurden bei allen Patienten die wichtigsten oxidativen Parameter bestimmt: gesamte prooxidative Plasmaaktivität (GPA) und Konzentration thiobarbituratreaktiver Produkte (TBRP). Antioxidative Parameter waren die gesamte antioxidative Aktivität (GAA) sowie erythrozytäre SOD-, KAT- und GP-Aktivität.
Verwendet wurde der Hypoxikator Bio-Nova-204 (Bergluft), mit dem vier Patienten gleichzeitig behandelt werden konnten. Das erzeugte hypoxische Gasgemisch (HGG) enthielt 10–12 Volumenprozent Sauerstoff und wurde jedem Patienten über eine Maske mit Ein- und Ausatemventil mit mindestens 9 L/min zugeführt. Individuell war eines von vier Programmen wählbar, die sich in der Dauer von HGG- und Umgebungsluftatmung unterschieden.
Der Kurs umfasste 20 tägliche einstündige Sitzungen mit Zehn-Minuten-Zyklen. In jedem Zyklus wechselten Maskenatmung eines HGG mit 10–12 Volumenprozent Sauerstoff und Umgebungsluftatmung. Die HGG-Phase wurde schrittweise von einer auf fünf Minuten verlängert.
Grundlage waren Untersuchungen von Ju.M. Karasch [1]. Danach erzeugt fünfminütiges Atmen eines HGG mit 10–12 Volumenprozent Sauerstoff in allen Geweben mäßige Hypoxie mit optimalem Anpassungseffekt. Die zyklische HGG-Atmung und damit Gewebehypoxie ist für komplexe unspezifische Anpassung wirksamer als kontinuierliche Hypoxie. Die allmähliche Verlängerung in den ersten Kurstagen ist für erfolgreiche Anpassung an fünfminütige Episoden erforderlich.
Ergebnisse
In Remission waren GPA und TBRP bei Risikopatienten gegenüber Gesunden erhöht. Dies ging mit verminderter SOD-, KAT- und GP-Aktivität sowie GAA einher (Tabelle 1).
Zwischen Behandlungs- und Vergleichsuntergruppe der Risikopatienten bestanden keine signifikanten Unterschiede im oxidativ-antioxidativen Status (p>0,05).
Bei COPD Stadium 1 waren in Remission Plasma-GPA und TBRP höher als bei Kontrollen (Tabelle 2). Gleichzeitig waren GAA und antioxidative Enzymaktivitäten vermindert.
Zwischen Behandlungs- und Vergleichsuntergruppe im Stadium 1 bestanden keine signifikanten Unterschiede dieser Parameter (p>0,05).
Bei Stadium 2 waren GPA und TBRP in Remission deutlich höher als bei Kontrollen (Tabelle 3). SOD-, KAT-, GP-Aktivität und GAA lagen deutlich unter den Kontrollwerten.
Zwischen Behandlungs- und Vergleichsuntergruppe im Stadium 2 bestanden keine signifikanten Unterschiede im oxidativ-antioxidativen Status (p>0,05).
Der Vergleich von Risikopatienten und Patienten in Stadium 1 und 2 ergab steigende oxidative und sinkende antioxidative Parameter mit zunehmendem Schweregrad.
Alle COPD-Gruppen hatten somit in Remission ein oxidativ-antioxidatives Ungleichgewicht, am stärksten in Stadium 2. Die fehlenden Unterschiede zwischen Behandlungs- und Vergleichsuntergruppen bei Risiko, Stadium 1 und Stadium 2 belegen deren Vergleichbarkeit. Spätere Veränderungen können deshalb dem INHT-Kurs zugeschrieben werden.
Nach INHT sank bei Risikopatienten die Plasma-GPA im Mittel um 63% (p<0,01) und TBRP um 23% (p<0,01), womit gesunde Werte erreicht wurden. GAA stieg um 21,3% (p<0,05), SOD um 11% (p<0,05), GP um 10% (p<0,05) und KAT um 10% (p<0,05). Auch diese Parameter erreichten die Werte Gesunder (Tabelle 1).
Im Verlauf zeigten Risikopatienten der Vergleichsuntergruppe keine Veränderungen der oxidativen oder antioxidativen Parameter (p>0,05).
Nach INHT sanken bei Stadium 1 beide oxidativen Parameter signifikant gegenüber dem Ausgangswert: GPA um 50,7% (p<0,001), TBRP um 21% (p<0,001).
In derselben Gruppe nahmen antioxidative Enzymaktivitäten und GAA zu: GAA um 15,5% (p<0,001), SOD um 17% (p<0,001), GP um 16,7% (p<0,001) und KAT um 10% (p<0,001), jeweils gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 2).
Die Vergleichsuntergruppe im Stadium 1 zeigte keine Veränderungen der oxidativen oder antioxidativen Parameter (p>0,05).
Im Stadium 2 traten nach INHT geringfügige Verbesserungen auf: GPA sank um 14,4% (p<0,05), TBRP um 9,8% (p<0,05). Die antioxidative Abwehr verbesserte sich ebenfalls geringfügig: GAA stieg um 9,1%, SOD um 8,4% (p<0,05), GP um 6,4% (p<0,05), KAT um 4,8% (p<0,05) gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 3).
In der Vergleichsuntergruppe im Stadium 2 zeigten entsprechende Untersuchungen keine dynamischen Veränderungen des oxidativ-antioxidativen Systems (p>0,05).
Schlussfolgerung der Autoren
Vor INHT war bei sämtlichen COPD-Patienten die Plasma-GPA deutlich erhöht, begleitet von erhöhten TBRP. Gleichzeitig waren bei allen die antioxidativen Schutzparameter gegenüber Gesunden vermindert. Das Ungleichgewicht war im Stadium 2 stärker ausgeprägt.
Der INHT-Kurs normalisierte den oxidativ-antioxidativen Status von Risikopatienten und beeinflusste den systemischen Status bei Stadium 1 wesentlich durch adaptive Steigerung wichtiger intrazellulärer antioxidativer Enzyme. Bei Stadium 2 waren die Veränderungen geringer. Dass unbehandelte Risiko-, Stadium-1- und Stadium-2-Patienten keine dynamischen Veränderungen zeigten, erlaubt die Zuordnung der beobachteten Änderungen zum INHT-Kurs.
Die Ergebnisse begründen die Anwendung von INHT in der komplexen COPD-Behandlung während der Remission.
Vollständige Tabelle 1 — PDF, 3
Vollständige Tabelle 2 — PDF, 3
Vollständige Tabelle 3 — PDF, 3
Literatur
1. Караш, Ю.М. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реабилитации / Ю.М. Караш, Р.Б. Стрелков, А.Я.Чижов – М.: Медицина, 1988. – С. 352.
2. Меерсон, Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. – М., 1973. – 180 с.
3. Ноников, В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: диагностика и лечение // Пульмонология – 2004. – Т. 1 – С. 2-9.
4. Чучалин, А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Актуальные проблемы пульмонологии / Под ред. Чучалина А.Г. – 2000. – С. 15.
5. Чучалин, А.Г. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового популяционного исследования “ИКАР-ХОБЛ” / А.Г. Чучалин, С.И. Овчаренко, Б.А.Черняк и др. // Пульмонология – 2005. – Т. 1 – С. 93-102.
6. Adler, K.B. Oxygen metabolites stimulate release of high molecular weight glycoconjugates by cell and organ cultures of rodent respiratory epithelium via an orachidonic acid-dependent mechanism / К.В.Adler // J. Clin. Invest. – 1990 – Vol. 85 – Р.75-85.
7. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. WHO, 2001. Date updated: 1 July 2003.
8. Feldman, C. Oxidant-mediated ciliary dysfunction // Free Radic. Boil Med. – 1994 – Vol. 17 – Р.1-10.
9. Fridovich, I. Superoxide anion radical, superoxide dismutases, ann related matters // J. Biol. chem. – 1997. – Vol. 272. – P.18515-18517.
10. Peter, J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Peter J. Barnes D.Sc., // N Engl J Med – 2000 – Vol. 343 – Р.269-280.
11. Rahman, I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms / I. Rahman // Cell Biochem Biophys – 2005 – Vol. 43(1) – Р.167-88.
12. Repine, J.E. Oxidative Stress in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J.E. Repine, A.Bast, I. Lankhorst // Am J Respir Crit Care Med – 1997 – Vol. 156 – Р.341-357.
13. Riise, G.C. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis / G.C. Riise, S. Larsson, C.G. Lofdahl, B.A. Andersson // Eur. Respir. J – 1994 – Vol. 7 – Р.1673-1677.
14. Sellak, H. Reactive oxygen species rapidly increase endothelial ICAM-1 ability to bind neutrophils without detectable upregulation / H. Sellak, E. Franzini, J. Hakim., C. Pasquier // Blood. – 1994. – Vol.83. – P. 2669 -2677.
Vollständige Haupttextübersetzung von: Загородникова С.И., Галактионова Л.П. Оксидантно-антиоксидантный статус больных хронической обструктивной болезнью легких и его изменение под влиянием интервальной нормобарической гипокситерапии. Респираторная медицина. 2007;1:44–47.
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